脾大的原因有多种，感染性因素是常见原因之一。比如病毒感染，像传染性单核细胞增多症，这种病毒感染可能会导致脾脏不同程度的肿大，一些研究显示约有50% - 75%的传染性单核细胞增多症患者会出现脾大情况；细菌感染中，伤寒也可引起脾大，伤寒杆菌感染人体后，会引发机体的免疫反应，进而导致脾脏肿大。
血液系统疾病相关原因
溶血性贫血：如遗传性球形红细胞增多症，这是一种遗传性疾病，由于红细胞膜缺陷，导致红细胞容易破裂发生溶血，长期慢性溶血会刺激骨髓造血，同时也会使脾脏代偿性增大。地中海贫血患者也常出现脾大，地中海贫血是由于珠蛋白肽链合成障碍引起的溶血性贫血，骨髓造血活跃，脾脏在清除异常红细胞等过程中不断被刺激而增大。白血病：急性白血病和慢性白血病都可能伴有脾大。例如慢性粒细胞白血病，在疾病进展过程中，脾脏往往会明显肿大，有的患者脾脏可肿大至脐平甚至更低。白血病细胞在骨髓内大量增殖，同时也会浸润到脾脏等器官，导致脾脏体积增大。
结缔组织病导致
系统性红斑狼疮：这是一种自身免疫性结缔组织病，当累及血液系统等时，可出现脾大情况。自身抗体攻击自身组织，引发免疫炎症反应，脾脏在免疫反应过程中受到影响而增大。约有10% - 30%的系统性红斑狼疮患者会出现脾大。类风湿关节炎：虽然主要累及关节，但也可能伴有脾大。类风湿关节炎是一种以关节病变为主的慢性全身自身免疫性疾病，其发病机制与免疫紊乱有关，脾脏在免疫调节中参与，所以部分患者会出现脾大现象。
其他原因
肝硬化：各种原因引起的肝硬化，如乙肝肝硬化、丙肝肝硬化等，在肝硬化失代偿期，门静脉高压是导致脾大的重要原因。门静脉压力升高后，脾脏的血液回流受阻，脾脏淤血，久而久之就会发生脾大。而且随着肝硬化病情的进展，脾大可能会逐渐加重。寄生虫感染：比如疟疾，疟原虫感染人体后，会在红细胞内寄生繁殖，引起红细胞破裂溶血，同时也会导致脾脏充血、肿大。在疟疾流行地区，脾大是比较常见的表现之一。