三叉神经痛的引起原因较为复杂，主要与以下几方面有关。大约有90% - 95%的原发性三叉神经痛是由于颅内血管压迫三叉神经所致，比如小脑上动脉、小脑前下动脉等血管袢压迫三叉神经根部，使得神经纤维之间产生“短路”，从而引发疼痛。
血管压迫因素
动脉压迫情况： 颅内的动脉，像小脑上动脉，它在走行过程中可能会靠近三叉神经，随着年龄增长，血管发生生理性迂曲、硬化，就更容易对三叉神经造成压迫。一般来说，这种血管与神经的解剖关系异常是原发性三叉神经痛很重要的一个诱因。静脉压迫情况： 颅内的静脉也可能参与对三叉神经的压迫，静脉的异常增粗、迂曲等情况，同样可能导致三叉神经受到刺激，进而引发疼痛。
神经脱髓鞘改变
髓鞘损伤机制： 三叉神经感觉根处的神经髓鞘出现脱失，会使得神经冲动发生短路。正常情况下，神经冲动是沿着神经纤维正常传导的，但当髓鞘脱失后，相邻的神经纤维之间的冲动就会相互“串扰”，使得原本局限的神经冲动变得异常，从而引发剧烈的疼痛。例如，一些炎症、缺血等因素可能会导致神经髓鞘出现脱失。自身免疫相关： 自身免疫系统异常时，可能会错误地攻击三叉神经的髓鞘，导致髓鞘脱失，进而引发三叉神经痛。不过这种情况相对较少见，但也是神经脱髓鞘改变导致三叉神经痛的一个可能因素。
其他少见因素
肿瘤压迫： 颅内的一些肿瘤，如听神经瘤、脑膜瘤等，可能会压迫三叉神经，从而引起继发性三叉神经痛。这类情况相对原发性三叉神经痛来说比例较低，但也需要引起重视。比如听神经瘤，它生长过程中可能会逐渐压迫三叉神经，导致神经传导异常，引发疼痛。颅底畸形： 像颅底凹陷症等颅底畸形情况，也可能影响三叉神经的正常解剖结构，导致三叉神经受到刺激或压迫，从而引发疼痛。颅底凹陷症是由于先天发育等因素导致颅底结构异常，使得三叉神经所处的空间结构发生改变，进而引发疼痛相关症状。