粘液性水肿主要是由于甲状腺功能减退，使得甲状腺激素合成及分泌减少，或其生理效应不足所致。其中，自身免疫性疾病是常见原因之一，比如桥本甲状腺炎，约占成人甲状腺功能减退病因的90%~95%。
自身免疫因素相关
自身免疫性甲状腺炎：像桥本甲状腺炎，是机体免疫系统错误地攻击甲状腺组织，导致甲状腺细胞受损，影响甲状腺激素的正常合成与分泌，进而引发粘液性水肿。这种情况在女性中的发病率相对较高，尤其是30~50岁的女性更为常见。其他自身免疫病关联：一些其他自身免疫性疾病也可能间接影响甲状腺功能，从而引发粘液性水肿，但相对来说，自身免疫性甲状腺炎是最主要的自身免疫相关病因。
甲状腺破坏因素
手术切除：如果因甲状腺结节、甲亢等疾病进行了甲状腺大部分或全部切除手术，术后甲状腺组织减少，甲状腺激素分泌量明显不足，就容易出现粘液性水肿。一般在术后数月到数年可能逐渐表现出来。放射性碘治疗：用于治疗甲亢的放射性碘，在破坏甲状腺细胞治疗甲亢的同时，也可能导致甲状腺组织过度受损，使得甲状腺激素分泌减少，引发粘液性水肿。通常在放射性碘治疗后数月至数年发生。
碘缺乏或过量因素
碘缺乏：碘是合成甲状腺激素的重要原料，当人体长期碘摄入不足时，甲状腺激素合成受限，会引起甲状腺代偿性增生肿大，进而发展为粘液性水肿。在一些碘缺乏地区，人群中粘液性水肿的发生率相对较高。碘过量：虽然碘缺乏会导致问题，但长期大量摄入碘也可能影响甲状腺功能，引发甲状腺功能减退，出现粘液性水肿。比如长期服用含碘药物或摄入过多含碘丰富的食物（如大量海带等），可能打破甲状腺激素合成的平衡。