宫颈高度鳞状上皮内病变主要与人乳头瘤病毒（HPV）感染密切相关，约70%以上的宫颈高度鳞状上皮内病变与高危型HPV持续感染有关。比如，高危型HPV16、18型持续感染，就容易引发宫颈上皮内病变，其中高度病变相对较为严重。
一、HPV感染相关因素
持续高危型HPV感染： 高危型HPV病毒会整合到宿主细胞基因组中，干扰细胞正常的生长调控机制，从而导致宫颈上皮细胞异常增殖，逐渐发展为高度鳞状上皮内病变。一般来说，一旦发生高危型HPV持续感染，若自身免疫力不能在一定时间内将病毒清除，就有较大可能进展为宫颈上皮内病变。初次性生活年龄过早： 研究发现，初次性生活年龄小于16岁的女性，感染HPV的风险会明显增加。因为此时女性的宫颈黏膜还比较娇嫩，更容易受到HPV的侵袭，进而增加了发展为宫颈高度鳞状上皮内病变的可能性。
二、免疫状态因素
免疫力低下人群： 比如长期患有慢性疾病，像艾滋病患者，或者长期使用免疫抑制剂的人，其身体的免疫系统功能受到影响，对HPV的清除能力减弱。这类人群感染HPV后，病毒持续存在的时间往往更长，就更容易引发宫颈高度鳞状上皮内病变。一般来说，免疫力正常的人可能在感染HPV后的数月内通过自身免疫清除病毒，但免疫力低下者可能需要更长时间甚至无法清除病毒。长期精神压力大： 长期处于高压力状态下，会影响身体的内分泌和免疫系统功能。例如，长期精神压力大可能导致机体的免疫监视功能下降，使得身体对HPV的防御能力减弱，从而增加宫颈高度鳞状上皮内病变的发生风险。虽然目前没有确切的时间数据表明压力多大、持续多久会必然引发，但长期处于高压力环境确实会对免疫系统产生不良影响。
三、其他相关因素
吸烟： 吸烟会影响机体的免疫系统功能，降低局部的抵抗力。吸烟女性患宫颈高度鳞状上皮内病变的风险比不吸烟女性要高。这是因为烟草中的有害物质会损害免疫系统细胞的功能，使得身体清除HPV的能力下降，进而增加宫颈上皮发生病变的几率。有研究表明，吸烟女性患宫颈高度鳞状上皮内病变的风险约是不吸烟女性的1.5 - 2倍左右。多性伴侣： 拥有多个性伴侣会大大增加感染HPV的机会，因为多个性伴侣意味着接触不同HPV亚型的可能性增大。当与多个性伴侣发生性行为时，感染高危型HPV的概率显著升高，从而使得宫颈高度鳞状上皮内病变的发生风险明显增加。