宫颈高度鳞状上皮内病变主要与人乳头瘤病毒（HPV）感染密切相关，大约70%以上的宫颈高度鳞状上皮内病变与高危型HPV持续感染有关。
HPV感染因素
高危型HPV持续感染：高危型HPV的持续感染是引发宫颈高度鳞状上皮内病变的重要原因。比如HPV16、HPV18等高危型HPV，它们会整合到宿主细胞基因组中，干扰细胞正常的生长调控机制，使得宫颈上皮细胞发生异常增殖和分化，逐渐发展为高度鳞状上皮内病变。
生活方式相关因素
性行为因素：过早开始性行为的女性，发生宫颈高度鳞状上皮内病变的风险相对较高。因为过早开始性行为，宫颈局部的免疫系统还未完全成熟，更容易受到HPV等病原体的侵袭。另外，多个性伴侣也是高危因素，性伴侣越多，感染HPV的几率就会大幅增加，进而增加宫颈高度鳞状上皮内病变的发生风险。吸烟因素：吸烟会影响机体的免疫系统功能，降低机体对HPV感染的清除能力。长期吸烟的女性，身体的免疫监视功能受到抑制，使得HPV更容易在宫颈局部持续感染，增加了发展为宫颈高度鳞状上皮内病变的可能性。
其他相关因素
免疫功能低下：当人体免疫功能低下时，比如患有艾滋病等免疫缺陷性疾病，或者长期使用免疫抑制剂的人群，对HPV的清除能力减弱，使得HPV在体内持续存在的时间延长，从而增加了宫颈高度鳞状上皮内病变的发生风险。例如，艾滋病患者由于免疫系统遭到严重破坏，感染HPV后发生宫颈病变的概率比正常人群要高很多。长期口服避孕药因素：有研究发现，长期口服避孕药超过5年的女性，发生宫颈高度鳞状上皮内病变的风险可能会有所增加。不过具体的机制还在进一步研究中，但这也是一个需要关注的相关因素。