重症急性胰腺炎主要由多种因素引起，其中胆石症是常见原因之一，约50% - 70%的重症急性胰腺炎与胆石症相关。胆石症会导致胆管梗阻，使得胆汁反流进入胰管，激活胰酶，引发胰腺自身消化，从而诱发重症急性胰腺炎。
胆道疾病因素
胆囊结石： 胆囊内的结石移动时可能阻塞胆总管末端，引起胆汁逆流进入胰腺。据统计，约有一半以上的重症急性胰腺炎患者是因为胆囊结石相关的胆道问题引发的。当结石卡在胆管与胰管共同开口处，胆汁和胰液排出受阻，胰酶被激活，就会损伤胰腺组织，导致炎症反应加重，进而发展为重症急性胰腺炎。胆管炎症： 胆管的炎症会影响胆管的正常结构和功能，也可能导致胆管梗阻。胆管炎症使得胆管壁水肿、狭窄，胆汁排出不畅，容易反流至胰管，激活胰酶，引发胰腺的炎症反应，若炎症反应严重，就可能发展为重症急性胰腺炎。
酗酒因素
酒精刺激胰腺： 长期大量饮酒是引发重症急性胰腺炎的重要危险因素。酒精进入人体后，会刺激胰腺分泌大量的胰液，同时还会引起十二指肠乳头水肿和Oddi括约肌痉挛，使得胰液排出受阻。而且酒精还会直接损伤胰腺细胞，导致胰酶在胰腺内提前激活，引发胰腺的自身消化，进而引发重症急性胰腺炎。一般来说，每天饮酒量超过一定限度（如男性每天摄入酒精量超过60克，连续5年以上），患重症急性胰腺炎的风险会显著增加。引发胰液蛋白沉淀： 酗酒还可能导致胰液中的蛋白含量增加，形成蛋白沉淀，堵塞胰管，进一步阻碍胰液的正常排出，加重胰腺的炎症反应，促使重症急性胰腺炎的发生。
高脂血症因素
血脂过高影响胰腺血液供应： 当血脂水平过高时，血液黏稠度增加，会影响胰腺的血液循环。高脂血症会导致胰腺微血管栓塞，使得胰腺组织缺血缺氧，从而引发炎症反应。研究发现，当甘油三酯水平超过11.3mmol/L时，患重症急性胰腺炎的风险明显升高。过高的血脂还会干扰胰腺细胞的正常代谢，导致胰酶异常激活，引发胰腺的自身消化过程，最终导致重症急性胰腺炎的发生。促使胰酶异常分泌： 高脂血症可能会刺激胰腺分泌过多的胰酶，而过多的胰酶在胰腺内不能正常排出，就会在胰腺局部激活，损伤胰腺组织，引发重症急性胰腺炎。