先天性肾上腺皮质增生症是一种常染色体隐性遗传病，主要是由于编码肾上腺皮质激素合成相关酶的基因发生突变导致的。比如编码21-羟化酶的基因发生突变，约90%-95%的先天性肾上腺皮质增生症是由21-羟化酶缺乏引起的。
基因遗传方面的原因
常染色体隐性遗传模式： 父母双方通常都是致病基因的携带者，各自携带一个突变的基因，但本身不表现出疾病症状。当父母双方将各自携带的突变基因传递给子女时，子女就有25%的概率从父母双方各获得一个突变基因，从而患上先天性肾上腺皮质增生症。例如，在有家族遗传史的家庭中，这种遗传风险是明确存在的。特定基因位点突变： 除了21-羟化酶基因外，还有其他一些基因也可能发生突变导致该病，不过相对少见。比如11β-羟化酶基因等发生突变时，也会影响肾上腺皮质激素的合成，引发先天性肾上腺皮质增生症，但这类情况所占比例较低。
激素合成通路异常导致
21-羟化酶缺乏引发的问题： 21-羟化酶缺乏会使皮质醇合成减少，进而通过负反馈机制促使垂体分泌更多促肾上腺皮质激素（ACTH），导致肾上腺皮质增生。同时，雄激素合成会增多，从而出现一系列临床表现，如女性患者可能出现男性化表现，男性患儿可能出现性早熟等情况。11β-羟化酶缺乏的影响： 11β-羟化酶缺乏会影响皮质醇和醛固酮的合成，同样通过反馈机制使ACTH分泌增加，导致肾上腺增生，还会使脱氧皮质酮等中间产物增多，引起高血压等症状，因为脱氧皮质酮具有盐皮质激素样作用，会导致水钠潴留、血压升高。
胚胎发育时期的影响
胎儿期激素环境异常： 在胚胎发育过程中，如果因为基因缺陷导致肾上腺皮质激素合成异常，会影响胎儿的内分泌环境。对于女性胎儿来说，雄激素水平异常升高可能导致外生殖器出现不同程度的男性化表现，如阴蒂肥大等；而对于男性胎儿，可能早期影响不明显，但后续也会因为激素失衡出现性发育等方面的问题。这种胚胎时期的激素异常环境是先天性肾上腺皮质增生症发病的重要内在因素之一，会持续影响患儿出生后的生理功能和生长发育。