强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但研究发现与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素较为重要，据统计，约90%的强直性脊柱炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），比普通人群携带率高很多。
遗传因素影响
基因携带情况： 人类白细胞抗原B27（HLA - B27）基因与强直性脊柱炎的发病高度相关。如果家族中有强直性脊柱炎患者，那么家族成员携带HLA - B27基因的概率会明显升高。例如，有强直性脊柱炎患者的一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）中，HLA - B27阳性率比一般人群高出很多倍。遗传传递方式： 它是一种常染色体显性遗传疾病，但遗传方式并非简单的孟德尔遗传规律，还受到其他多种因素的修饰，所以即使携带HLA - B27基因，也不一定都会发病，但发病风险大大增加。
感染因素作用
肠道感染关联： 某些细菌感染可能会诱发强直性脊柱炎。比如肺炎克雷伯菌，它在强直性脊柱炎患者肠道中的携带率要高于正常人群。研究发现，肺炎克雷伯菌的某些抗原成分与人体自身组织有相似之处，当人体感染这类细菌后，免疫系统在攻击细菌时可能会误伤到自身的关节组织，尤其是脊柱关节，从而引发强直性脊柱炎。泌尿生殖道感染影响： 沙眼衣原体等泌尿生殖道病原体感染也可能与强直性脊柱炎的发病有关。这些病原体感染后，可能通过免疫反应引发脊柱关节的炎症反应，逐渐导致强直性脊柱炎的发生发展。
免疫因素参与
免疫系统异常： 强直性脊柱炎患者的免疫系统存在异常。免疫系统中的T淋巴细胞、细胞因子等会参与到疾病的病理过程中。例如，肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等细胞因子在强直性脊柱炎患者体内水平升高，它们会导致关节滑膜炎症、骨质破坏等，进而影响脊柱和骶髂关节等部位，出现疼痛、僵硬、活动受限等强直性脊柱炎的典型症状。自身免疫攻击： 患者的免疫系统会错误地将自身的关节组织当作外来异物进行攻击，尤其是脊柱关节周围的组织。这种自身免疫反应持续存在，会不断损伤关节结构，使得脊柱关节逐渐出现粘连、融合等病变，严重影响患者的生活质量。