强直性脊柱炎的发病原因目前尚未完全明确，但普遍认为与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素较为关键，据研究显示，约90%的患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），这一比例明显高于普通人群。
遗传因素影响
基因携带情况： 人类白细胞抗原B27（HLA - B27）与强直性脊柱炎的发病高度相关。有家族史的人群，若携带HLA - B27基因，患强直性脊柱炎的风险比不携带该基因的人群高出许多倍。比如在有强直性脊柱炎家族病史的家庭中，携带HLA - B27基因的子女，相对更容易患上该病。遗传传递特点： 强直性脊柱炎的遗传不是简单的显性或隐性遗传模式，而是多基因参与的复杂遗传过程。父母一方患病时，子女患病概率约在10% - 20%左右；若父母双方都患病，子女患病概率会进一步升高。
感染因素作用
肠道感染关联： 一些肠道细菌感染可能与强直性脊柱炎的发病有关。例如肺炎克雷伯菌等肠道细菌，其某些成分与人体自身组织有相似结构，当人体感染这类细菌后，免疫系统在攻击细菌时可能误伤到自身的关节组织，尤其是脊柱关节，从而引发炎症反应，逐渐导致强直性脊柱炎的发生。泌尿生殖系统感染： 泌尿生殖系统的某些病原体感染也可能参与其中。比如沙眼衣原体等病原体感染后，可能通过免疫反应影响到脊柱关节，诱发强直性脊柱炎。有研究发现，部分强直性脊柱炎患者在发病前有过泌尿生殖系统感染的经历。
免疫因素参与
免疫系统异常： 人体的免疫系统失调在强直性脊柱炎发病中起到重要作用。正常情况下，免疫系统能够识别和抵御外来病原体，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现紊乱，导致炎症因子异常增多。这些炎症因子会攻击脊柱关节及其周围组织，引起关节的炎症、疼痛、僵硬等症状，并且长期的炎症反应还会导致关节结构的破坏和畸形。细胞因子作用： 肿瘤坏死因子等细胞因子在强直性脊柱炎的免疫病理过程中扮演重要角色。它们会促使炎症的持续发展，进一步加重脊柱关节的损伤，使得病情逐渐进展。例如肿瘤坏死因子水平升高时，会刺激关节组织发生炎症反应，加速骨质的破坏等病理改变。