三叉神经痛的病因目前尚未完全明确，一般认为主要与以下因素有关。大约有90% - 95%的原发性三叉神经痛是由于三叉神经根部受到血管压迫引起的，比如小脑上动脉、小脑前下动脉等血管与三叉神经根部紧密相邻，血管的搏动刺激会导致神经脱髓鞘，从而引发疼痛。
神经脱髓鞘相关因素
血管压迫： 如前面所说，颅内的异常血管，像迂曲的动脉血管长期压迫三叉神经，使得神经的正常结构和功能受到影响，这是引发三叉神经痛的常见原因之一。正常情况下，血管和神经是相对独立且互不干扰的，但当血管发生异常改变压迫神经后，就可能打破神经的正常生理状态。神经自身病变： 神经本身如果出现一些病变，例如神经发生炎症、变性等情况，也可能导致三叉神经痛。不过这种情况相对血管压迫来说占比要小一些。
继发性三叉神经痛的病因
颅内病变： 像颅内的肿瘤，如听神经瘤、脑膜瘤等，这些肿瘤生长过程中可能会压迫三叉神经，从而引起继发性的三叉神经痛。据统计，由颅内肿瘤导致的三叉神经痛约占所有三叉神经痛病例的1%左右。还有颅内的囊肿等病变也可能对三叉神经造成压迫或刺激，引发疼痛。颅底病变： 颅底的一些病变，比如颅底骨折、颅底的炎症等，也有可能影响到三叉神经，导致疼痛发生。例如颅底骨折后，骨折碎片可能会刺激三叉神经，引发相应区域的疼痛症状。
其他可能因素
神经传导异常： 三叉神经本身的神经传导出现异常，比如神经冲动的异常发放等，也可能导致三叉神经痛的发生。当神经传导出现紊乱时，就可能频繁地向大脑传递疼痛信号，从而引发疼痛发作。精神因素： 长期的精神紧张、焦虑、抑郁等情绪状态，也可能在一定程度上诱发或加重三叉神经痛。因为精神因素会影响人体的神经内分泌等功能，进而对神经系统产生影响，可能导致三叉神经痛的发作频率增加或疼痛程度加重。