高胆红素血症的治疗需根据具体病因等情况来定。一般来说，对于新生儿生理性高胆红素血症，若胆红素水平在一定范围可先观察，而病理性高胆红素血症可能需要光疗等干预。
光疗治疗
光疗原理： 让患儿暴露于特定波长的光下，可使体内的胆红素发生结构变化，转变为水溶性异构体，从而通过胆汁和尿液排出体外。适用情况： 对于新生儿高胆红素血症，当血清胆红素达到一定数值时，如足月儿血清胆红素＞221μmol/L（12.9mg/dl），早产儿＜35周时血清胆红素＞257μmol/L（15mg/dl）、＜37周时＞291μmol/L（17mg/dl），可考虑光疗。
药物辅助治疗
肝酶诱导剂： 如苯巴比妥，能诱导肝细胞微粒体增加葡萄糖醛酸转移酶的生成，增加未结合胆红素与葡萄糖醛酸结合的能力，从而降低血清胆红素。使用注意： 新生儿使用时需在医生指导下，根据体重等情况合理应用，且要注意可能出现的嗜睡等不良反应。静脉用免疫球蛋白： 可用于溶血性高胆红素血症等情况，通过封闭单核 - 巨噬细胞系统的Fc受体，阻断巨噬细胞对红细胞的破坏，从而降低胆红素水平。
换血治疗
适用情形： 当新生儿高胆红素血症出现严重溶血或胆红素水平极高，如血清胆红素超过342μmol/L（20mg/dl）时，可能需要进行换血治疗。换血目的： 快速置换出部分血中胆红素、抗体及致敏红细胞，以降低血清胆红素水平，防止胆红素脑病的发生。但换血是有创操作，存在一定风险，如出血、感染等。
针对病因治疗
溶血导致的高胆红素血症： 如果是ABO血型不合溶血引起，要积极处理溶血情况，如对于严重溶血的患儿，可能需要进行相应的免疫调节等治疗。胆道梗阻引起的高胆红素血症： 若因胆道闭锁等导致胆红素排泄障碍，可能需要进一步评估后进行手术等治疗来解除胆道梗阻，恢复胆红素的正常排泄途径，从而降低胆红素水平。