不宁腿综合症的引发原因较为复杂，目前认为可能与多种因素相关。据研究，约有10%-15%的不宁腿综合症患者有家族遗传倾向，存在特定基因变异情况。
一、遗传因素相关
基因方面： 有研究发现，某些染色体上的基因异常可能与不宁腿综合症的发生有关。比如相关染色体区域的基因变异会影响神经系统对铁代谢等的调控，进而引发不宁腿综合症。如果家族中有亲属患有不宁腿综合症，那么其他家族成员患病风险可能会比普通人群高一些。
二、铁代谢异常相关
铁储备不足： 体内铁储备不足是导致不宁腿综合症的一个重要因素。铁对于多巴胺能神经元的功能维持很重要，当铁缺乏时，会影响多巴胺的合成与代谢，从而干扰神经系统的正常功能，引发不宁腿综合症。比如血清铁蛋白水平低于正常范围时，患不宁腿综合症的几率可能会增加。铁转运障碍： 除了铁储备不足，铁转运出现障碍也可能导致不宁腿综合症。机体无法正常地将铁转运到需要的部位，也会影响神经系统中与不宁腿综合症相关的神经递质等的正常功能，进而引发病症。
三、神经系统病变相关
多巴胺能系统异常： 多巴胺是神经系统中重要的神经递质，不宁腿综合症患者脑内多巴胺能系统可能存在功能异常。例如多巴胺受体功能异常、多巴胺代谢紊乱等，都会影响神经系统对肢体感觉等的调控，导致不宁腿综合症的出现。中枢神经系统病变： 一些中枢神经系统的病变也可能与不宁腿综合症有关。比如脑部某些区域的神经病变，影响了对下肢感觉信号的正常处理和调节，使得患者出现下肢难以形容的不适感，想要活动腿部来缓解，从而引发不宁腿综合症。