不宁腿综合症的病因目前尚未完全明确，可能与多种因素有关。据研究，遗传因素是其中一个重要方面，约有40%的患者有家族史，提示基因遗传可能在发病中起作用。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 大量研究发现，不宁腿综合症具有明显的家族聚集性，若家族中有亲属患有该病，那么其他家庭成员患病的风险相对较高。比如在一些有明确家族史的家族中，患病率比普通人群高出数倍。基因关联： 目前已经发现某些基因的突变与不宁腿综合症的发生相关，虽然具体的基因作用机制还在深入研究中，但这充分表明遗传在该病发病中占据重要地位。
铁代谢异常方面
铁缺乏影响： 体内铁缺乏可能是引发不宁腿综合症的关键因素之一。铁对于多巴胺能神经元的功能维持很重要，当铁缺乏时，会影响多巴胺的合成和代谢，进而导致神经系统功能紊乱，引发不宁腿综合症相关症状。有研究显示，约50% - 70%的不宁腿综合症患者存在血清铁蛋白水平降低的情况。铁代谢调节异常： 除了铁缺乏，铁代谢的调节异常也可能参与发病。例如肠道对铁的吸收、体内铁的转运等环节出现问题，都会影响体内铁的平衡，从而增加患不宁腿综合症的风险。
神经系统因素
多巴胺能功能异常： 多巴胺是神经系统中重要的神经递质，不宁腿综合症患者脑内纹状体区域多巴胺能功能减退。多巴胺能神经元功能异常会干扰神经系统对肢体感觉和运动的调控，导致患者出现下肢不适感等不宁腿综合症的表现。比如帕金森病患者常伴有不宁腿综合症，这与多巴胺能系统受损密切相关。中枢神经系统传导异常： 中枢神经系统内的神经传导通路出现异常也可能与不宁腿综合症有关。当神经信号在中枢神经系统内的传递出现障碍时，会影响大脑对下肢感觉的正常感知和调节，引发不宁腿综合症的症状，如神经传导速度的改变等可能参与了该病的发病过程。