多形红斑的原因较为复杂，其中感染因素较为常见，约50%的患者在发病前1~3周有单纯疱疹病毒感染，尤其是Ⅰ型单纯疱疹病毒感染较为多见，此外，细菌、真菌、支原体等感染也可能引发多形红斑。
感染因素相关情况
单纯疱疹病毒感染： 约有一半左右的多形红斑患者，在发病前1 - 3周有单纯疱疹病毒感染史，特别是Ⅰ型单纯疱疹病毒感染较为常见。比如一些患者可能在口唇部位有过单纯疱疹的复发，之后就出现了多形红斑的症状。其他病原体感染： 细菌感染如溶血性链球菌等、真菌感染以及支原体感染等，也有可能引发多形红斑。像有些患者因皮肤破损后感染了溶血性链球菌，随后出现了多形红斑的皮肤损害表现。
药物因素相关情况
常见引发药物： 某些药物可能诱发多形红斑，常见的有磺胺类药物、巴比妥类、解热镇痛类（如阿司匹林等）、抗生素类（如青霉素等）等药物。例如有的患者服用了磺胺类抗生素后，皮肤出现了多形红斑样的皮疹表现。药物引发机制： 药物作为抗原，引起机体的免疫反应，从而导致皮肤出现多形红斑的病变。一般在用药后数天到几周内发病。
自身免疫因素相关情况
自身免疫反应： 自身免疫因素也可能参与多形红斑的发病。人体自身的免疫系统出现异常时，可能错误地攻击自身组织，引发血管炎等病变，进而导致多形红斑的发生。比如自身免疫性疾病患者，相对更容易出现多形红斑相关的皮肤症状。与自身免疫病的关联： 部分患有自身免疫性疾病的人群，如系统性红斑狼疮等患者，发生多形红斑的风险可能会增加。因为自身免疫性疾病会影响机体的免疫平衡，使得皮肤等组织容易受到攻击而出现病变。
其他因素相关情况
物理因素： 寒冷、日光、放射线等物理因素也可能诱发多形红斑。例如在寒冷的季节，一些人暴露部位的皮肤受到寒冷刺激后，可能出现多形红斑样的皮疹；还有人在强烈日光照射后，也可能引发多形红斑。其他疾病关联： 某些恶性肿瘤、结缔组织病等也可能与多形红斑的发生有关。比如淋巴瘤等恶性肿瘤患者，可能伴随多形红斑的皮肤表现；一些结缔组织病患者也可能出现多形红斑的症状。