多形红斑的发生与多种因素有关。一般来说，多形红斑的病因包括感染因素、药物因素以及自身免疫因素等。其中感染因素中，单纯疱疹病毒感染较为常见，约50%的多形红斑患者发病前曾有单纯疱疹病毒感染史；药物因素方面，常见的引起多形红斑的药物有磺胺类、巴比妥类、抗生素类等药物；自身免疫因素也可能参与多形红斑的发病，比如患有某些自身免疫性疾病的人群，发生多形红斑的风险可能会增加。
感染因素相关
单纯疱疹病毒感染： 单纯疱疹病毒是引发多形红斑比较常见的感染源。据统计，大约有一半左右的多形红斑患者在发病之前有过单纯疱疹病毒感染的经历。当人体免疫力下降时，潜伏在体内的单纯疱疹病毒容易被激活，从而引发多形红斑。比如一些儿童或免疫力较弱的人群，在感冒发烧等情况后，可能就会因为单纯疱疹病毒感染而出现多形红斑。细菌感染： 某些细菌感染也可能与多形红斑的发生有关。像溶血性链球菌感染，当人体皮肤或黏膜受到溶血性链球菌感染后，有可能诱发多形红斑。例如皮肤出现了化脓性感染病灶，在没有得到及时有效的控制时，就可能引发多形红斑相关的皮肤病变。
药物因素相关
磺胺类药物： 磺胺类药物是比较常见的能引起多形红斑的药物之一。一些人在服用磺胺类药物后，可能会出现过敏反应，进而引发多形红斑。比如患有呼吸道感染等疾病，服用磺胺类抗生素后，皮肤可能会出现红斑、丘疹等多形红斑的表现。巴比妥类药物： 巴比妥类药物也可能导致多形红斑。这类药物常用于镇静、催眠等，部分人在使用巴比妥类药物过程中，会发生过敏反应，出现多形红斑的症状。例如一些失眠患者长期服用巴比妥类药物，就有可能引发多形红斑。抗生素类药物： 除了磺胺类抗生素，其他一些抗生素也可能引起多形红斑。比如青霉素等抗生素，个别人群对青霉素过敏，使用后可能出现包括多形红斑在内的过敏反应。
自身免疫因素相关
自身免疫性疾病关联： 患有自身免疫性疾病的人群，发生多形红斑的风险相对较高。例如患有系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病时，机体的免疫系统处于异常状态，可能会攻击自身组织，同时也容易引发多形红斑。因为自身免疫性疾病会导致机体免疫平衡失调，从而增加了发生多形红斑的可能性。免疫功能异常影响： 当人体免疫功能出现异常时，也可能诱发多形红斑。比如一些患有恶性肿瘤的患者，由于身体免疫监视功能下降，或者在进行化疗等治疗过程中，免疫功能受到影响，就容易出现多形红斑的皮肤表现。这是因为免疫功能异常会打破机体原本的稳定状态，使得皮肤等组织容易受到异常免疫反应的攻击，进而引发多形红斑。