直肠癌的引起因素较为复杂，目前认为可能与遗传因素、饮食因素、肠道慢性疾病等有关。据统计，约10%-15%的直肠癌患者有家族遗传倾向。
一、遗传因素相关
家族遗传易感性： 某些遗传性综合征会显著增加患直肠癌的风险，如林奇综合征（Lynch syndrome），这是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因（如MLH1、MSH2等）突变引起，患者在一生中患直肠癌的风险可高达60%~80%。基因突变积累： 正常细胞发生一系列基因突变后可能逐渐发展为癌细胞，在有遗传易感性的人群中，基因发生突变的概率相对更高，且更易累积，从而引发直肠癌。
二、饮食因素相关
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪（如红肉、油炸食品等）、低纤维（如蔬菜、水果摄入不足）的饮食结构，会使肠道内粪便通过速度减慢，肠道黏膜与致癌物质接触时间延长，增加直肠癌的发生风险。有研究表明，长期高脂肪饮食的人群患直肠癌的几率比均衡饮食人群高约1.5倍。过量摄入加工肉类： 加工肉类（如香肠、火腿、培根等）中含有较多的添加剂、防腐剂及亚硝酸盐等物质，这些物质在肠道内代谢时可能产生致癌物质，长期大量食用加工肉类会提升患直肠癌的可能性。
三、肠道慢性疾病相关
溃疡性结肠炎： 这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长的溃疡性结肠炎患者，肠道黏膜反复受到炎症刺激，黏膜不断修复再生，发生异型增生的几率增加，进而可能发展为直肠癌，患病10年以上的溃疡性结肠炎患者患直肠癌的风险比普通人群高10-20倍。大肠腺瘤： 大肠腺瘤是常见的肠道良性肿瘤，但它是直肠癌的癌前病变之一。如果大肠腺瘤长期不治疗，其中的细胞可能逐渐发生恶变，转变为直肠癌，大约80%的直肠癌是由大肠腺瘤演变而来。