黄体功能不全通常是多种因素共同作用导致的。一般认为，约30%黄体功能不全与内分泌失调有关，比如下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴调节功能紊乱，使得促性腺激素释放激素、促卵泡生成素、促黄体生成素等分泌异常，影响黄体的正常发育和功能。
内分泌因素相关
激素分泌失衡： 促黄体生成素（LH）峰值不足是常见原因之一。正常情况下，在月经周期中，LH会出现一个高峰来促使黄体形成和发育，如果LH峰值不够，就难以很好地刺激黄体分泌足够的孕酮。研究发现，约有15% - 20%的黄体功能不全患者存在LH峰值异常的情况。孕激素分泌不足： 黄体的主要功能是分泌孕激素，以维持子宫内膜有利于受精卵着床和发育。当黄体功能不全时，孕激素分泌量会比正常周期少，使得子宫内膜不能良好转化，影响受孕和维持妊娠。
子宫内膜因素相关
子宫内膜受体异常： 即使有正常的孕激素分泌，若子宫内膜对孕激素的受体数量减少或亲和力降低，也会导致黄体功能相对不足。比如约有10% - 15%的黄体功能不全患者存在子宫内膜孕激素受体异常的情况，使得子宫内膜不能按照正常的激素变化进行相应的生理反应。子宫内膜容受性差： 黄体分泌的孕激素对于建立良好的子宫内膜容受性至关重要，若黄体功能不全，子宫内膜容受性就会下降，不利于受精卵着床，从而影响妊娠结局。
其他潜在因素相关
酶系统异常： 体内一些酶的缺乏或功能异常也可能影响黄体功能。例如前列腺素合成相关酶的异常，会干扰黄体的正常功能。研究表明，约有5% - 8%的黄体功能不全与酶系统异常有关。精神心理因素： 长期精神紧张、焦虑等不良情绪可能通过神经内分泌系统影响下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴，进而影响黄体功能。有调查显示，长期处于精神压力较大状态下的女性，黄体功能不全的发生率比正常女性高出约20%。