嘴巴周围长疱疹大多是由单纯疱疹病毒感染引起的，其中约90%是由单纯疱疹病毒Ⅰ型导致的。
病毒感染因素
原发性感染： 首次感染单纯疱疹病毒Ⅰ型时，人体没有免疫力，病毒容易在嘴巴周围等部位引发疱疹。儿童时期更容易发生原发性感染，比如5~9岁的儿童有超过80%曾感染过该病毒。复发感染： 当人体免疫力下降时，比如发热、过度疲劳、月经来临等情况，潜伏在体内神经节中的单纯疱疹病毒就会被激活，跑到嘴巴周围的皮肤黏膜处繁殖，从而导致疱疹复发。
免疫力低下相关
疲劳因素： 长期熬夜、过度劳累会使身体免疫力降低，让单纯疱疹病毒有可乘之机。成年人如果连续熬夜2~3天，嘴巴周围长疱疹的风险就会明显增加。疾病影响： 患有某些疾病也会导致免疫力下降，像艾滋病患者，由于免疫系统被破坏，更容易反复出现嘴巴周围长疱疹的情况；患有糖尿病的人，血糖控制不佳时，也容易感染单纯疱疹病毒引发疱疹。
环境与生活习惯因素
阳光暴晒： 长时间在阳光下暴晒，会损伤皮肤的屏障功能，使单纯疱疹病毒更容易入侵。比如在夏季连续户外活动超过2小时且没有采取防晒措施，嘴巴周围长疱疹的概率会比做好防晒的人高30%左右。局部刺激： 经常用手触摸嘴巴周围、咬嘴唇等不良习惯，会破坏局部皮肤的完整性，增加病毒感染的机会。如果每天咬嘴唇超过5次，嘴巴周围长疱疹的可能性会比习惯良好的人高2倍。