角化棘皮瘤目前尚无特效的口服药物能完全根治，一般不依赖药物治疗为主，主要以手术、物理治疗等为主。但对于某些特殊情况可能会辅助使用药物。比如局部可外用氟尿嘧啶等药物，但效果因个体差异而异。
药物治疗的局限性
角化棘皮瘤是一种临床形态与鳞状细胞癌相似的上皮性良性肿瘤，有自行消退倾向。通常不首选药物治疗来消除病灶。药物治疗在角化棘皮瘤的治疗中不是主要的手段，因为其病灶的处理更多倾向于局部的切除等操作。
辅助外用药物情况
氟尿嘧啶： 可用于局部外用，它通过干扰DNA和RNA的合成发挥作用，可能对部分角化棘皮瘤有一定影响，但不是对所有患者都能起到决定性的治疗作用，而且使用过程中可能会出现局部刺激等不良反应，如局部红肿、疼痛等。咪喹莫特： 也有报道用于局部病变的尝试，它可以通过调节免疫系统来发挥作用，但同样效果不是绝对的，而且不同患者使用后的反应差异较大，有的可能效果不明显，有的可能会出现局部皮肤的炎症反应等。
特殊人群用药需谨慎
对于儿童患者，由于其身体发育尚未成熟，使用任何可能用于角化棘皮瘤辅助治疗的药物都需要非常谨慎。因为儿童的皮肤、肝肾功能等与成人不同，药物的代谢和不良反应发生的风险可能更高。而对于孕妇等特殊人群，使用相关药物可能会对胎儿等产生潜在风险，必须在医生充分评估利弊后，严格权衡再考虑是否使用及选择合适的药物。
以手术等为主的治疗方式
目前临床上更常采用手术切除的方法来处理角化棘皮瘤，手术可以直接完整地去除病灶，对于明确诊断为角化棘皮瘤的患者，手术是较为可靠的治疗手段，能最大程度地去除病变组织，降低复发等风险。另外，激光治疗等物理治疗方法也可用于角化棘皮瘤的处理，这些方法相对手术来说创伤可能小一些，但也需要根据病变的具体情况来选择合适的治疗方式。