新生儿癫痫的病因较为复杂，约有80%的患儿与脑部结构性损伤或功能异常有关。
产前因素
遗传因素： 约20%的新生儿癫痫与遗传因素相关。如果家族中有癫痫病史，新生儿患癫痫的风险可能会增加。一些特定的基因突变可能会导致脑部神经元异常放电，从而引发癫痫。例如某些离子通道相关基因的突变，会影响神经元的电生理特性，使神经元容易出现异常兴奋，进而导致癫痫发作。母体孕期感染： 母亲在孕期如果发生感染，如孕期感染风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等，这些病毒可通过胎盘影响胎儿的脑部发育，增加新生儿癫痫的发生几率。据统计，孕期发生严重感染的孕妇，其新生儿患癫痫的概率比正常孕妇高出数倍。比如孕期感染风疹病毒，可能会导致胎儿脑部结构异常，影响神经元的正常功能，引发癫痫。
产时因素
早产： 早产儿发生癫痫的风险明显高于足月儿。早产儿的脑部发育尚未完全成熟，大脑皮层的神经元连接不稳定，容易出现异常放电。一般来说，胎龄越小，早产程度越重，患新生儿癫痫的可能性越大。有研究表明，胎龄小于32周的早产儿，新生儿癫痫的发生率可达10%左右。产伤： 分娩过程中如果出现难产、胎儿头部受到过度挤压等情况，可能会造成胎儿脑部的挫伤、出血等损伤，从而引发癫痫。例如胎儿在分娩时头部受到产钳助产的不当操作，导致脑部组织受损，影响神经元的正常功能，进而引发癫痫发作。
产后因素
脑部感染： 新生儿出生后如果发生脑部感染，如脑膜炎、脑炎等，炎症会刺激脑部神经元，导致神经元异常放电，引发癫痫。常见的病原体有细菌、病毒等。比如新生儿感染大肠杆菌引起脑膜炎，炎症累及脑部组织，就可能出现癫痫症状。脑部缺氧缺血： 新生儿出生后如果发生窒息、呼吸窘迫等情况，导致脑部缺氧缺血，会损伤脑部神经元，影响脑部的正常功能，增加癫痫的发生风险。据统计，因缺氧缺血性脑病导致的新生儿癫痫占一定比例，严重的缺氧缺血事件会使新生儿癫痫的发生率显著升高。