十二指肠溃疡的典型症状之一是上腹部疼痛，这种疼痛具有一定的规律性，约半数患者有明显的节律性。一般来说，疼痛多在空腹时发作，比如餐后2-4小时左右，进食或服用抗酸剂后可缓解，这种疼痛可能会持续数周，然后缓解一段时间后又复发，有的患者发作有季节性，秋冬和冬春之交是高发季节。
疼痛特点：
节律性疼痛： 多数患者表现为空腹时疼痛，进食后缓解。例如，早餐后2-3小时开始出现上腹部不适，若不进食则疼痛逐渐加重，吃点东西或者喝些温水后，疼痛能在1-2小时内缓解。周期性发作： 病情容易反复，发作期可为数周，缓解期可长达数月。有的患者发作与精神紧张、过度劳累等因素有关。
其他伴随症状：
反酸、烧心： 由于胃酸分泌过多，患者常常会感觉胸骨后有灼热感，同时伴有反酸现象，胃酸可能会反流至口腔，让人感觉口腔有酸味。消化不良： 患者可能出现腹胀、恶心、呕吐等消化不良的症状，食欲也可能受到影响，进食量减少。比如吃一点东西就觉得肚子饱胀，不想再继续进食，偶尔还会出现呕吐，呕吐物多为未消化的食物。出血表现： 如果溃疡比较严重，可能会出现出血情况。轻度出血时可能仅有大便隐血阳性，严重时会出现黑便，甚至呕血。例如，大便颜色像柏油样，黑色且发亮，这是因为血液在肠道内经过消化酶作用后形成的；如果出血量较大，可能会呕吐出暗红色或者鲜红色的血液。
不典型症状：
无症状型： 部分患者可能没有明显的疼痛症状，尤其是老年人，可能以出血、穿孔等并发症为首发表现。比如有些老年患者平时没有感觉到明显的上腹部疼痛，但突然出现黑便或者呕血，检查后发现是十二指肠溃疡并发出血。疼痛部位不典型： 有的患者疼痛部位不局限于上腹部，可能表现为胸部、右上腹等部位疼痛，容易造成误诊，需要结合其他检查来明确诊断。比如有的患者觉得胸部疼痛，就去看心内科，做了很多心脏相关检查后发现是十二指肠溃疡引起的放射性疼痛。