大肠癌的发生是多种因素综合作用的结果。目前研究发现，大约有10%-15%的大肠癌与遗传因素相关，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患大肠癌的风险比普通人高很多。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患有大肠癌，那么其他家族成员患大肠癌的风险会增加。例如，有大肠癌家族史的人群，其发病风险比无家族史人群高2 - 3倍。一些特定的基因变异，如APC基因等发生突变时，会大大增加患大肠癌的几率。遗传性综合征： 像林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，患者体内存在DNA错配修复基因的突变，这类人群在40岁左右患大肠癌的概率就会明显升高，而且还可能伴有其他部位的肿瘤发生风险。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、高蛋白饮食是大肠癌的危险因素之一。比如，经常食用油炸食品、红肉（如牛肉、猪肉）等，会使肠道内的胆汁酸和中性固醇含量增加，这些物质可能会诱发肠道黏膜的癌变。而膳食纤维摄入不足也会增加患病风险，因为膳食纤维能促进肠道蠕动，帮助排出肠道内的有害物质，长期膳食纤维摄入少会导致肠道功能紊乱，增加大肠癌发生机会。一般建议每天膳食纤维摄入量应达到25 - 30克，但很多人实际摄入不足。缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动减慢，废物在肠道内停留时间延长，肠道对有害物质的吸收增加，从而增加了大肠癌的发病风险。例如，每天久坐超过8小时，且很少进行体育活动的人群，患大肠癌的可能性比经常运动的人要高。
肠道疾病因素
大肠腺瘤： 大肠腺瘤是一种癌前病变，如果不及时治疗，其中一部分会发展为大肠癌。据统计，大约80%的大肠癌是由大肠腺瘤演变而来的。尤其是直径大于2厘米的腺瘤，癌变的几率更高。炎症性肠病： 如溃疡性结肠炎，患者病情反复发作，肠道黏膜长期处于炎症状态，不断修复再生，这个过程中容易发生基因突变，进而增加大肠癌的发生风险。一般溃疡性结肠炎病史超过10年的患者，患大肠癌的风险明显高于正常人，而且病史越长，风险越高。