子宫肌瘤确切病因尚未明了，可能是多种因素共同作用的结果。目前认为，遗传因素可能是一个方面，有20%~50%的子宫肌瘤患者有家族史；性激素也起重要作用，子宫肌瘤好发于生育年龄，青春期前少见，绝经后萎缩或消退，提示其发生可能与女性性激素相关，雌激素能使子宫肌瘤肌细胞增生肥大，孕激素也有促进肌瘤生长的作用。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 大约20% - 50%的子宫肌瘤患者存在家族遗传的情况。如果家族中有亲属患有子宫肌瘤，那么其他女性成员患子宫肌瘤的风险可能会相对增高。比如，母亲患有子宫肌瘤，其女儿患子宫肌瘤的几率比没有家族史的人群要高一些。
性激素水平影响
雌激素作用： 雌激素是促进子宫肌瘤生长的重要因素之一。在生育年龄的女性体内，雌激素水平相对较高，会刺激子宫肌细胞增生，使得子宫肌瘤有生长的条件。例如，育龄期女性在月经周期中，雌激素水平的变化可能会影响子宫肌瘤的大小，有些女性在经期前后会感觉子宫肌瘤相关症状有所变化。孕激素作用： 孕激素也参与子宫肌瘤的生长过程。孕激素能够促进肌瘤细胞的分裂和生长，和雌激素协同作用，使得肌瘤不断发展。在怀孕的时候，女性体内孕激素水平升高，有的女性子宫肌瘤会出现增大的情况，就是因为孕激素的影响。
干细胞突变因素
子宫肌层干细胞突变： 正常情况下，子宫肌层中的干细胞具有正常的增殖和分化功能。但如果这些干细胞发生突变，就可能导致异常的增殖，进而形成子宫肌瘤。目前研究发现，子宫肌瘤组织中的平滑肌细胞存在单克隆起源，这提示干细胞的突变在子宫肌瘤的发生发展中起到了一定作用。例如，特定的基因变异可能导致子宫肌层干细胞的增殖调控出现异常，从而逐渐形成肌瘤组织。