结节性甲状腺肿的病因目前尚未完全明确，一般认为与多种因素有关。其中，碘摄入异常是常见因素之一，比如当人体长期摄入碘不足时，会影响甲状腺激素的合成，从而刺激甲状腺增生、结节形成，有研究显示约有5% - 10%的结节性甲状腺肿与碘摄入不足相关；而长期摄入碘过量也可能引发结节性甲状腺肿。
碘代谢相关因素
碘摄入不足： 当人体长期处于碘缺乏的环境中，甲状腺为了合成足够的甲状腺激素，会出现代偿性增生。例如在一些远离海洋且碘含量低的内陆地区，居民患结节性甲状腺肿的几率相对较高。碘摄入过量： 长期大量摄入含碘丰富的食物，像一些含碘较高的海产品食用过多时，也会干扰甲状腺的正常代谢，导致甲状腺滤泡上皮细胞异常增生，进而形成结节。
遗传因素影响
家族遗传倾向： 有研究发现，部分结节性甲状腺肿具有一定的遗传易感性。如果家族中有亲属患有结节性甲状腺肿，那么其他家族成员患病的风险可能会增加。比如某个家族中多人先后被诊断为结节性甲状腺肿，经基因检测等相关研究发现存在一定的遗传关联。基因变异作用： 某些特定基因的变异可能会影响甲状腺细胞的生长、分化等过程，增加患结节性甲状腺肿的风险。虽然具体的相关基因还在不断研究中，但已经发现一些基因与结节性甲状腺肿的发生发展存在一定联系。
其他环境因素
辐射暴露： 长期接受放射性物质照射，例如头颈部曾因疾病接受过放射性治疗，会对甲状腺组织造成损伤，影响甲状腺的正常功能，从而诱发结节性甲状腺肿。有资料表明，头颈部受辐射后患结节性甲状腺肿的风险会明显升高。内分泌紊乱： 体内激素水平的失衡也可能与结节性甲状腺肿的发生有关。比如雌激素水平的变化可能会影响甲状腺细胞的生长调节，当女性在青春期、妊娠期、更年期等激素波动较大的时期，结节性甲状腺肿的发生率可能会有所变化。