肺大泡通常是由多种因素引起的。一般来说，先天性发育异常可能导致肺大泡，比如有些婴儿出生时就可能存在肺组织发育的问题，从而引发肺大泡。而后天因素中，慢性肺部疾病是常见原因之一，像慢性阻塞性肺疾病患者，由于长期的气道炎症、气流受限等，会使肺泡内压力升高，肺泡壁破裂融合，逐渐形成肺大泡。据统计，约有80%以上的肺大泡患者与慢性肺部疾病相关。
先天性因素导致
胚胎发育异常： 在胎儿发育过程中，如果肺部的组织发育出现障碍，就可能形成肺大泡。这种情况多在出生后就存在相关表现，但有些可能在儿童或青少年时期才被发现。比如部分胎儿在肺组织形成时，肺泡结构发育不完善，就容易在后续发展中出现肺大泡。基因相关因素： 虽然具体机制还不完全明确，但有研究发现某些基因的突变可能与先天性肺大泡的发生有关。不过这类由基因因素导致的肺大泡相对较为少见。
慢性肺部疾病引发
慢性阻塞性肺疾病（COPD）： 长期吸烟是引发COPD的主要原因之一，吸烟者患COPD的几率比不吸烟者高很多。在COPD患者中，气道会出现慢性炎症，气道黏液分泌增多，导致气道狭窄，气体进出肺部受阻，肺泡内压力不断升高，最终使肺泡壁破裂融合形成肺大泡。据调查，长期吸烟20年以上，每天吸烟超过20支的人群，患COPD进而引发肺大泡的风险显著增加。支气管哮喘： 哮喘患者由于气道的高反应性，会出现反复发作的喘息、气急、胸闷等症状。在哮喘发作时，气道痉挛、狭窄，肺泡过度充气，长时间如此也会导致肺泡壁受损，逐渐形成肺大泡。尤其是哮喘控制不佳的患者，发生肺大泡的可能性更大。
其他因素影响
肺部感染： 反复的肺部感染，比如肺炎等，会引起肺部组织的炎症反应，炎症会破坏肺泡壁结构，使肺泡融合形成肺大泡。儿童时期反复发生严重肺炎的患儿，成年后出现肺大泡的概率比一般儿童要高。职业性粉尘接触： 长期处于有职业性粉尘环境中的人群，像煤矿工人、石匠等，吸入大量粉尘后，粉尘会在肺部沉积，引起肺部的炎症和纤维化，影响肺泡的正常结构和功能，从而增加肺大泡的发生风险。例如长期在粉尘环境中工作10年以上的人群，肺大泡的发生率比普通人群高出30%左右。