三叉神经痛的病因目前尚未完全明确，一般认为主要与下面这些因素相关。
血管压迫因素
血管与神经的异常接触：有研究发现，约 90%以上的原发性三叉神经痛是由于颅内血管压迫三叉神经引起的。比如小脑上动脉、小脑前下动脉等血管袢与三叉神经根部紧密接触，长期的血管搏动刺激会导致神经脱髓鞘改变，进而引发异常神经冲动，导致三叉神经痛发作。这种血管压迫多在中年以后发病，随着年龄增长，血管发生退行性改变，更容易出现对神经的压迫。
神经脱髓鞘改变
髓鞘破坏引发异常放电：三叉神经感觉根周围的髓鞘遭到破坏后，会使神经纤维之间的电信号传导发生紊乱。正常情况下，神经传导是有序的，脱髓鞘后就如同电线的绝缘层破损，会产生“短路”样的异常电活动，使得神经冲动异常发放，从而触发三叉神经痛的发作。多种原因都可能导致神经脱髓鞘，除了血管压迫外，炎症、外伤等也可能参与其中。
其他少见因素
肿瘤或囊肿影响：颅内的一些肿瘤，像三叉神经鞘瘤、胆脂瘤等，或者颅底的囊肿等病变，可能会压迫三叉神经，导致神经传导异常，引发三叉神经痛。不过这种情况相对比较少见，大约占所有三叉神经痛病例的 5%以下。另外，多发性硬化等脱髓鞘疾病也可能累及三叉神经，从而引起疼痛症状，但同样发生率不高。