三叉神经痛的发生与多种因素有关。目前认为，大约有90%左右的原发性三叉神经痛是由于三叉神经根受到血管压迫引起的，比如小脑上动脉、小脑前下动脉等血管压迫三叉神经，导致神经脱髓鞘改变，从而引发异常放电，产生疼痛。
血管压迫因素：
血管压迫机制： 随着年龄增长，血管会发生一定程度的硬化，就像一根原本柔软有弹性的管子逐渐变得僵硬。当供应脑部血液的血管，如小脑上动脉等，与三叉神经根部靠近时，硬化的血管就可能长期压迫三叉神经，使得神经的正常传导受到干扰。据统计，在原发性三叉神经痛患者中，约80% - 90%存在血管对三叉神经的压迫情况。
神经脱髓鞘改变：
脱髓鞘的影响： 正常情况下，神经纤维外面有一层髓鞘，它就像电线外面的绝缘层，能保证神经信号的正常传导。当三叉神经受到血管压迫等因素影响后，髓鞘会发生脱失，就如同电线的绝缘层破损了。这时候，神经纤维之间的电信号就会出现短路现象，导致神经异常放电，进而引发剧烈的疼痛。比如，脱髓鞘后，相邻的神经纤维之间会出现“串电”情况，使得三叉神经传递的信号变得混乱，从而产生疼痛感觉。
其他可能因素：
肿瘤等病变： 虽然相对少见，但颅内的一些肿瘤，如脑膜瘤、胆脂瘤等，也可能压迫三叉神经，导致三叉神经痛。还有一些颅内的炎症性病变，影响到三叉神经，也可能引发疼痛。另外，多发性硬化等脱髓鞘疾病累及三叉神经时，也有可能出现三叉神经痛的症状。不过，由这些病变引起的三叉神经痛在临床上所占比例相对较小。