21三体综合征主要是由于染色体异常导致的，具体来说是人体细胞内第21号染色体多了一条。正常人体细胞的第21号染色体是2条，而21三体综合征患者体内第21号染色体变成了3条。
染色体异常的原因
母亲卵细胞方面
年龄因素： 母亲年龄是一个重要因素。随着母亲年龄的增大，比如35岁以上的孕妇，卵细胞在减数分裂时发生不分离的概率会增加。据统计，35岁以下孕妇生育21三体综合征患儿的概率约为1/350，而35 - 39岁时概率上升到1/200，40岁以上则高达1/100左右。母亲年龄越大，卵细胞受到各种外界因素影响发生染色体不分离的可能性越高。卵细胞自身缺陷： 即使母亲年龄不大，卵细胞在形成过程中也可能出现染色体不分离的情况。例如，在卵细胞减数分裂过程中，纺锤体的功能异常等情况都可能导致第21号染色体没有正常分离，从而使得胎儿出现21三体综合征。
父亲精子方面
父亲的精子形成过程中，也可能出现染色体不分离的情况。虽然父亲年龄对21三体综合征的影响相对母亲较小，但父亲精子的异常也可能导致后代出现21三体综合征。比如父亲的精原细胞在分裂过程中，第21号染色体发生不分离，形成了含有两条21号染色体的精子，与正常卵细胞结合后就会导致胎儿患有21三体综合征。
遗传因素相关
家族遗传倾向
虽然大多数21三体综合征是散发的，但也有少数有家族遗传倾向。如果家族中有过21三体综合征患儿的生育史，那么再次生育时，后代患21三体综合征的风险会相对增加。这是因为家族中可能存在一些遗传因素或者染色体异常的易感性，使得再次生育时出现染色体不分离的概率升高。
遗传物质的传递
如果家族中存在平衡易位携带者，比如第14号染色体和第21号染色体发生了平衡易位，那么在遗传给后代时，就有可能导致后代出现21三体综合征。平衡易位携带者自身染色体数目虽然正常，但染色体结构发生了改变，在生殖细胞形成过程中，就容易产生异常的配子，从而使后代出现染色体数目异常的情况。
环境因素影响
辐射因素
孕妇在怀孕期间接触大剂量的辐射，比如接受了X射线等辐射照射，可能会增加胎儿患21三体综合征的风险。辐射会损伤卵细胞或精子的染色体，导致染色体发生断裂、不分离等异常情况。例如，在核辐射事故现场附近的孕妇，胎儿受到辐射影响后，患21三体综合征的概率会明显上升。
化学物质影响
孕妇接触一些化学物质，如苯、甲醛等，也可能对胎儿的染色体产生影响。这些化学物质可能会干扰细胞的正常分裂过程，导致染色体不分离。例如，长期处于含有高浓度化学物质环境中的孕妇，其腹中胎儿患21三体综合征的风险会增加。