21三体综合症是由于染色体异常（多了一条21号染色体）导致的先天性疾病。据统计，新生儿中21三体综合症的发生率约为1/700~1/800。
染色体异常的来源
母亲卵子异常：
年龄因素：母亲年龄是一个重要的风险因素。随着母亲年龄的增长，卵子发生减数分裂时，21号染色体不分离的概率会增加。例如，25岁女性生育21三体综合症患儿的风险约为1/1300，而35岁女性风险上升到1/350左右，40岁以上则可高达1/100甚至更高。卵子自身老化：随着女性年龄增加，卵子在体内储存时间变长，受到各种环境因素影响的机会增多，更容易出现染色体不分离的情况。
父亲精子异常：
虽然父亲因素相对母亲来说影响较小，但父亲精子形成过程中也可能发生21号染色体不分离。有研究发现，父亲年龄过大也会增加精子染色体异常的概率，不过总体而言，父亲因素导致21三体综合症的比例相对母亲要低一些。
其他可能相关因素
遗传因素：
虽然大多数21三体综合症是散发性的，但也有极少数病例存在家族遗传倾向。如果家族中有过21三体综合症患儿的生育史，那么再次生育时，后代患病风险会高于普通人群。不过这种遗传因素导致的病例相对较少，大部分还是散发的染色体突变情况。
环境因素：
一些环境因素可能会对染色体的稳定性产生影响，从而增加21三体综合症的发生风险。比如，长期接触放射性物质，像在放射工作环境中没有做好防护的人群，其生育21三体综合症患儿的风险可能会升高；长期处于化学污染较严重的环境中，如接触苯、甲醛等化学物质，也可能影响生殖细胞的染色体结构和数目，导致胎儿出现21三体综合症。但环境因素导致21三体综合症的具体机制还在进一步研究中，且相对染色体自身异常来说，不是主要的致病原因。