溶血性疾病是由于多种原因导致红细胞破坏速率增加，超过骨髓造血的代偿能力而发生的疾病。其发病原因较为复杂，常见的有以下几类情况。
遗传性因素导致的溶血性疾病
红细胞膜异常： 比如遗传性球形红细胞增多症，这是一种常染色体显性遗传性疾病，由于红细胞膜先天性缺陷，使得红细胞的形态变为球形，这种异常的红细胞容易在脾脏等器官中被破坏。患者外周血中球形红细胞增多，一般在新生儿期可能就会出现黄疸等症状。红细胞酶缺乏： 像葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G - 6 - PD）缺乏症，这是一种X连锁不完全显性遗传病。当患者食用蚕豆、服用某些氧化性药物（如伯氨喹啉等）后，就容易引发急性血管内溶血，出现酱油色尿等表现。
免疫性因素引起的溶血性疾病
自身免疫性溶血性贫血： 分为温抗体型和冷抗体型。温抗体型自身免疫性溶血性贫血多发生于中老年人群，体内产生了针对自身红细胞的抗体，这些抗体在37℃时作用活跃，从而破坏红细胞。冷抗体型自身免疫性溶血性贫血则在低温环境下更容易导致红细胞破坏，常见于支原体肺炎、传染性单核细胞增多症等疾病之后。药物性免疫性溶血性贫血： 某些药物作为半抗原与体内蛋白质结合后，刺激机体产生抗体，进而导致红细胞破坏。例如青霉素、头孢菌素等药物，可能会引发这种免疫性溶血反应。
感染等其他因素导致的溶血性疾病
感染因素： 一些细菌、病毒等感染可引起溶血性贫血。比如疟疾，疟原虫在红细胞内发育繁殖，破坏红细胞；沙门菌感染也可能导致溶血性贫血，细菌产生的毒素等会损伤红细胞。化学物质或物理因素： 长期接触苯、砷等化学毒物，或者受到大面积烧伤等物理因素影响，都可能破坏红细胞，引发溶血性疾病。例如，长期接触苯的人群，骨髓造血功能受到影响的同时，也可能出现红细胞破坏增加的情况。