肾病综合征的引起原因较为复杂，多种因素都可能导致其发生。其中，原发性肾病综合征约80%是由免疫介导的炎症反应引起，比如机体的免疫系统出现异常，错误地攻击肾脏组织，从而引发肾脏病变导致肾病综合征。而继发性肾病综合征则有多种继发因素，像糖尿病肾病，在患糖尿病10年以上的患者中，约有30%会发展为糖尿病肾病，进而可能引发肾病综合征；还有系统性红斑狼疮，这是一种自身免疫性疾病，当累及肾脏时，也容易导致肾病综合征的出现，大约50%以上的系统性红斑狼疮患者会有肾脏受累的表现，其中部分会发展为肾病综合征。
原发性肾病综合征的发病机制
免疫复合物沉积： 在原发性肾病综合征中，循环中的免疫复合物会沉积在肾小球内。这些免疫复合物可以是外源性的，比如某些细菌、病毒等病原体的抗原与相应抗体结合形成；也可以是内源性的，如自身抗原与抗体结合形成。它们沉积后会激活补体系统等免疫反应，引起肾小球的炎症损伤，导致肾小球滤过膜的通透性增加，大量蛋白质从尿液中丢失，从而引发肾病综合征。细胞免疫异常： T淋巴细胞等免疫细胞的功能异常也参与了原发性肾病综合征的发病。T细胞的亚群失衡等情况可能会影响免疫调节，导致肾脏局部的炎症反应持续存在，进一步破坏肾小球的正常结构和功能，使得肾病综合征的病情难以缓解。
继发性肾病综合征的常见继发疾病
感染相关性： 某些细菌、病毒、寄生虫等感染可继发肾病综合征。例如，乙型肝炎病毒相关的肾炎，乙肝病毒感染人体后，病毒抗原与抗体形成复合物沉积在肾脏，引发肾脏病变，导致肾病综合征；疟疾患者也有可能出现肾病综合征，疟原虫感染后引发的免疫反应累及肾脏，造成肾小球损伤。代谢性疾病相关性： 除了糖尿病肾病，肥胖相关性肾病也是近年来逐渐被重视的导致继发性肾病综合征的原因。肥胖患者体内的代谢紊乱，脂肪细胞分泌的炎症因子等会影响肾脏的血流动力学和肾小球的滤过功能，长期肥胖可能导致肾小球肥大、滤过膜损伤，进而引发肾病综合征。另外，淀粉样变性也可导致肾病综合征，淀粉样物质沉积在肾脏组织中，破坏肾脏的正常结构和功能，影响肾小球的滤过和重吸收等功能，引起大量蛋白尿等肾病综合征的表现。