总胆红素高可能由多种原因引起。比如，一些肝脏疾病会导致总胆红素升高，像急性黄疸型肝炎患者，总胆红素可能在短期内明显升高，有的可达到正常参考值上限的数倍甚至更高；而慢性肝炎活动期也可能出现总胆红素升高情况。
肝脏疾病相关原因
病毒性肝炎： 例如乙肝、丙肝等病毒性肝炎，病毒会侵害肝细胞，影响肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄功能，从而导致总胆红素升高。在乙肝患者中，部分人发病时总胆红素会有不同程度的升高表现。肝硬化： 肝硬化患者的肝脏组织遭到严重破坏，正常的肝组织结构和功能丧失，胆红素代谢能力下降，也会使总胆红素升高。一般处于失代偿期的肝硬化患者，总胆红素升高较为常见。
胆道系统疾病相关原因
胆管结石： 胆管内如果有结石堵塞，会阻碍胆红素的排泄，使得胆红素反流入血，引起总胆红素升高。比如胆总管结石患者，结石阻塞胆管后，总胆红素中的直接胆红素部分会明显升高。胆管癌： 胆管癌会导致胆管狭窄或阻塞，影响胆红素的正常排出途径，进而造成总胆红素升高。患者在病情进展过程中，总胆红素会逐渐上升。
溶血性疾病相关原因
自身免疫性溶血性贫血： 机体自身免疫系统错误地攻击自身的红细胞，导致红细胞大量破坏，释放出大量胆红素，超出了肝脏的处理能力，就会使总胆红素升高。这类患者外周血中红细胞破坏增多的指标会异常，总胆红素也会相应升高。新生儿溶血病： 母婴血型不合等原因可引起新生儿溶血病，胎儿红细胞大量破坏，产生大量胆红素，新生儿的肝脏代谢功能还不完善，无法及时处理过多的胆红素，从而出现总胆红素升高，严重时新生儿总胆红素可能超过一定数值需要进行治疗干预。