直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约85%的直肠癌与遗传易感性、环境因素等有关。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有直肠癌，那么其他人患直肠癌的风险会增加。例如，遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因缺陷引起，这类人群在40岁左右患直肠癌的概率明显高于普通人群。基因突变影响： 一些特定的基因突变也与直肠癌的发生密切相关，比如APC基因、KRAS基因等的突变，会导致肠道细胞的异常增殖，逐渐发展为直肠癌。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，同时膳食纤维摄入不足，会使肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触的机会增加，从而增加直肠癌的发病风险。研究发现，每日膳食纤维摄入量少于20克的人群，患直肠癌的几率比摄入充足膳食纤维人群高。过量饮酒： 酒精会损伤肠道黏膜，还会影响肝脏的代谢功能，间接增加直肠癌的发生风险。长期大量饮酒的人，患直肠癌的可能性比不饮酒者要高。
肠道疾病相关
肠息肉： 肠息肉尤其是腺瘤性息肉是直肠癌的癌前病变。据统计，大约70%的直肠癌是由腺瘤性息肉演变而来的。息肉越大、数目越多，发生癌变的几率越高。例如，直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变率可达到50%以上。慢性炎症刺激： 如溃疡性结肠炎、克罗恩病等慢性肠道炎症性疾病，肠道黏膜长期处于炎症状态，反复的炎症修复过程容易导致细胞的异常增生，进而引发直肠癌。这类患者患直肠癌的风险比正常人高10 - 20倍，而且患病时间越长，风险越高。