直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约有10%-15%的直肠癌是由遗传因素导致的，比如林奇综合征患者，这类人群从较年轻时就可能有更高的患直肠癌风险。
遗传因素相关
家族遗传倾向：如果家族中有直系亲属患有直肠癌，那么其他家族成员患直肠癌的风险会比普通人群高。有研究表明，有直肠癌家族史的人，其发病风险比无家族史者高出2-3倍。遗传综合征关联：像家族性腺瘤性息肉病（FAP），这是一种常染色体显性遗传性疾病，患者体内会出现大量的结直肠腺瘤性息肉，如果不及时治疗，一般在40岁左右几乎都会发展为直肠癌。
生活方式因素
饮食方面：长期高脂肪、高蛋白饮食是一个重要诱因。比如有些人群习惯大量摄入红肉（牛肉、羊肉等）和加工肉类，这类食物在肠道内代谢过程中会产生较多的致癌物质。同时，若膳食纤维摄入不足，肠道蠕动减缓，粪便在肠道内停留时间延长，致癌物质与肠黏膜接触时间增加，也会增加患直肠癌的风险。一般建议每天膳食纤维摄入量应达到25-35克，但很多人的实际摄入量远低于这个数值。缺乏运动：缺乏体育锻炼的人患直肠癌的风险也相对较高。长期不运动，身体的新陈代谢减缓，肠道的蠕动功能也会变差，不利于肠道内废物的排出，容易导致肠道内环境紊乱，从而增加直肠癌的发生几率。
肠道疾病因素
肠道慢性炎症： 例如溃疡性结肠炎，这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长，若长期不愈，肠道黏膜反复发生炎症、修复，就会逐渐增加癌变的风险。一般溃疡性结肠炎病史超过10年的患者，患直肠癌的风险明显升高。肠道息肉：尤其是腺瘤性息肉，这是直肠癌的癌前病变。腺瘤性息肉有一定的恶变概率，直径大于2厘米的腺瘤性息肉癌变风险更高。如果不及时发现并切除，随着时间推移，很可能发展为直肠癌。