四肢发凉可能由多种原因引起。一般来说，外周血管疾病是常见因素之一，比如动脉硬化闭塞症，据统计，50岁以上人群中约有10%左右可能存在不同程度的下肢动脉硬化，当动脉发生硬化时，血管狭窄甚至堵塞，导致四肢血液供应减少，就会出现发凉的情况。
外周血管因素
动脉硬化闭塞症： 主要是因为动脉壁增厚、变硬，失去弹性，血流阻力增大。除了四肢发凉，还可能伴有肢体麻木、间歇性跛行，比如行走一段距离后下肢疼痛，休息后缓解。血栓闭塞性脉管炎： 多见于有吸烟史的人群，通常从下肢小动脉开始发病，会使四肢血液循环障碍，出现发凉、疼痛、皮肤颜色改变等表现，病情严重时还可能导致溃疡、坏疽。
神经系统因素
颈椎病： 当颈椎发生病变，如椎间盘突出、骨质增生等，压迫神经根时，可能会影响神经对四肢血管的调节功能，导致四肢供血异常，出现发凉现象。同时还可能伴有颈部疼痛、上肢麻木等症状。腰椎病： 腰椎病变压迫神经，也可能波及下肢神经，影响四肢的血液循环和感觉，引起四肢发凉，常伴随腰痛、下肢放射性疼痛等表现。
内分泌因素
甲状腺功能减退： 甲状腺激素分泌不足，机体代谢率降低，产热减少，就会出现四肢发凉的情况。患者还可能有乏力、怕冷、体重增加、皮肤干燥等表现，血液检查可发现甲状腺激素水平降低。糖尿病周围神经病变： 糖尿病病程较长的患者容易出现周围神经病变，影响神经对血管的调控，导致四肢血液循环不佳，出现发凉，还可能伴有四肢麻木、刺痛等感觉异常。