肺间质纤维化的原因有多种。其中，环境因素是常见原因之一，比如长期吸入无机粉尘，像石棉、煤尘等，长期接触这类物质的人群，患肺间质纤维化的风险会增加。还有药物因素，一些药物如胺碘酮等，长期使用可能会引发肺间质纤维化，有报道显示约5% - 10%使用胺碘酮的患者会出现肺毒性表现，进而导致肺间质纤维化。
自身免疫性疾病相关原因
类风湿关节炎相关： 约有10% - 20%的类风湿关节炎患者会并发肺间质纤维化。类风湿关节炎是自身免疫性疾病，免疫系统错误攻击自身组织，除了侵犯关节，还会累及肺部，引发肺间质的病变。系统性红斑狼疮相关： 系统性红斑狼疮患者也可能出现肺间质纤维化，自身抗体的产生导致肺部间质受到损伤，影响肺部正常的气体交换等功能。
遗传因素相关原因
特发性肺间质纤维化（IPF）： 部分特发性肺间质纤维化具有遗传倾向，有研究发现某些基因的突变与IPF的发生相关。比如端粒酶相关基因的突变可能增加患IPF的风险，但具体的遗传模式较为复杂，不是单一基因决定，而是多基因与环境因素共同作用。家族性肺间质纤维化： 家族中如果有成员患有肺间质纤维化，其他家族成员患病风险相对增加，不过具体的遗传机制还在进一步研究中，但明确了遗传因素在其中起到一定作用。
感染因素相关原因
病毒感染相关： 某些病毒感染也可能与肺间质纤维化的发生有关，例如巨细胞病毒感染。在一些免疫功能低下的人群中，巨细胞病毒感染后可能引发肺部的免疫反应，长期的免疫炎症损伤可能导致肺间质纤维化的形成。细菌感染相关： 反复的细菌感染，如肺炎链球菌反复感染，肺部长期处于炎症状态，炎症持续刺激会损伤肺间质组织，久而久之可能发展为肺间质纤维化。