血红蛋白尿通常是由于血管内红细胞大量破坏，血红蛋白释放到血浆中，超过了肾小管的重吸收能力，从而从尿液中排出导致的。比如，约有10% - 20%的阵发性睡眠性血红蛋白尿患者会出现血红蛋白尿症状。
血管内溶血相关原因
红细胞自身异常：遗传性球形红细胞增多症：这是一种常染色体显性遗传性疾病，由于红细胞膜缺陷，使红细胞变形性和柔韧性降低，在通过脾脏时容易被破坏，引发血管内溶血，出现血红蛋白尿。葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症：G6PD是红细胞磷酸戊糖途径中的关键酶，缺乏时红细胞抗氧化能力下降，当受到氧化剂作用后，红细胞易被破坏，导致血管内溶血，出现血红蛋白尿，在某些特定药物（如伯氨喹啉类抗疟药）或感染等诱因下容易发作。外来因素：血型不合的输血：当输入血型不合的血液时，受血者体内的抗体与输入的红细胞发生免疫反应，导致红细胞大量破坏，引发血管内溶血，出现血红蛋白尿，这是非常严重的情况，需要立即处理。机械性损伤：如人工心脏瓣膜、微血管病性溶血性贫血等，由于血管内的机械性因素，红细胞在通过时受到损伤而破裂，引起血管内溶血，出现血红蛋白尿。比如人工心脏瓣膜置换术后，可能因红细胞与瓣膜摩擦等原因导致溶血。
肾脏相关原因
肾小球肾炎：某些类型的肾小球肾炎，如急进性肾小球肾炎等，可能伴有肾小球基底膜的损伤，红细胞通过受损的基底膜时发生变形、破坏，进而出现血红蛋白尿。例如，部分IgA肾病患者在疾病活动期可能会出现血尿，严重时若红细胞破坏明显可表现为血红蛋白尿。肾小管 - 间质疾病：一些肾小管 - 间质疾病也可能影响肾脏对红细胞的处理，导致血管内红细胞破坏后血红蛋白排出异常。比如重金属（如汞、铅等）中毒引起的肾小管 - 间质损伤，可能干扰红细胞的正常代谢和排出，引发血红蛋白尿。
其他原因
感染因素：某些严重的感染，如败血症等，病原体及其毒素可能损伤红细胞膜，导致红细胞破坏，引发血管内溶血，出现血红蛋白尿。例如，严重的细菌感染导致全身炎症反应，破坏红细胞引发相关症状。自身免疫性疾病：像自身免疫性溶血性贫血，机体自身产生抗体攻击自身的红细胞，使红细胞破坏增加，出现血管内溶血及血红蛋白尿。这类疾病可分为温抗体型和冷抗体型，温抗体型多在温暖环境下发病，冷抗体型则在寒冷环境中易发作。