直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约有90% - 95%的直肠癌是由腺瘤性息肉演变而来的，另外还与遗传因素、生活方式等有关。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患有直肠癌，那么其他人患直肠癌的风险会增加。例如，遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因缺陷引起，患者在一生中患直肠癌的概率较高。据统计，这类家族性遗传相关的直肠癌患者占所有直肠癌患者的5% - 10%左右。基因突变影响： 一些特定的基因突变也与直肠癌的发生密切相关。比如APC基因（ adenomatous polyposis coli gene）突变，APC基因是一种抑癌基因，正常情况下它能调控细胞的生长和分裂，当发生突变时，细胞的生长调控失衡，容易引发息肉形成，进而发展为直肠癌。
生活方式方面
饮食因素： 长期高脂肪、高蛋白饮食是直肠癌的高危因素。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；高蛋白饮食会产生较多的致癌物质。例如，西方发达国家的直肠癌发病率相对较高，这与他们高脂肪、高蛋白的饮食结构有很大关系。另外，饮食中缺乏膳食纤维也会增加患病风险，膳食纤维能促进肠道蠕动，帮助排出肠道内的致癌物质等，长期膳食纤维摄入不足，肠道环境改变，易诱发直肠癌。缺乏运动： 运动量过少的人患直肠癌的风险比经常运动的人高。运动可以促进肠道蠕动，帮助身体代谢，减少肠道内有害物质的停留时间。长期缺乏运动，肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道对致癌物质的吸收增加，从而增加患直肠癌的几率。
肠道慢性疾病影响
溃疡性结肠炎： 溃疡性结肠炎是一种慢性肠道炎症性疾病，如果病情反复发作，病程超过10年，患直肠癌的风险会明显增加。研究表明，溃疡性结肠炎患者患直肠癌的几率比正常人高5 - 10倍。炎症长期刺激肠道黏膜，导致黏膜不断修复再生，容易发生异型增生，进而发展为直肠癌。大肠腺瘤： 大肠腺瘤是一种常见的肠道良性肿瘤，但它是直肠癌的癌前病变。大约70% - 80%的直肠癌是由腺瘤演变而来的。腺瘤越大，发生癌变的可能性越高，直径大于2厘米的腺瘤癌变率可达50%以上。如果不及时治疗，腺瘤会逐渐发展为直肠癌。