直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约70% - 90%的直肠癌与腺瘤性息肉恶变有关，同时遗传因素、生活方式等也起到重要作用。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有直肠癌，那么个体患直肠癌的风险会增加。例如，遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因缺陷引起，患者在40岁左右患直肠癌的几率明显高于常人。基因突变影响： 一些特定的基因突变也与直肠癌发生相关，如APC基因、K - ras基因等发生突变时，细胞的生长调控出现紊乱，容易引发癌变。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维饮食是直肠癌的高危因素。高脂肪饮食会使肠道内胆汁酸分泌增多，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而低纤维饮食会使粪便通过肠道的时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触时间增加。例如，每天脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患直肠癌的风险比低脂肪饮食人群高。缺乏运动： 缺乏体育锻炼的人肠道蠕动减慢，粪便中的有害物质在肠道内停留时间延长，增加了肠道黏膜受刺激的机会，容易诱发直肠癌。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，长期不运动的人患直肠癌风险相对较高。
肠道疾病因素
慢性肠道炎症： 如溃疡性结肠炎，患者病程超过10年时，发生直肠癌的几率会明显增加。因为肠道长期慢性炎症刺激，肠道黏膜反复损伤和修复，导致细胞异常增生，逐渐发展为癌变。研究表明，溃疡性结肠炎病史超过20年的患者，直肠癌发生率可达到20% - 40%。大肠腺瘤： 大肠腺瘤是直肠癌的癌前病变，如果不及时治疗，其中一部分会逐渐恶变。直径大于2厘米的腺瘤恶变几率明显高于小腺瘤，而且绒毛状腺瘤的癌变风险比管状腺瘤更高。