肺大泡通常是由多种因素引起的，比如先天性因素，部分人群出生时就可能存在支气管发育异常，使得肺泡结构异常，约10%的青少年肺大泡患者可能与先天性因素有关；还有后天性因素，像长期患有呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺疾病，这类患者占肺大泡患者的比例较高，据统计，约80%的肺大泡患者合并有慢性阻塞性肺疾病。
一、先天性因素相关
胚胎发育异常： 在胚胎发育过程中，如果支气管软骨发育不良，就容易导致细支气管扭曲、阻塞，使得远端肺泡过度充气，进而形成肺大泡。这种先天性的胚胎发育异常导致的肺大泡，在一些先天性肺囊肿患者中也较为常见，大约有15%的先天性肺囊肿患者会合并肺大泡。遗传因素影响： 某些遗传因素也可能与肺大泡的形成有关，虽然具体的遗传机制还在研究中，但有家族史的人群相对来说肺大泡的发病风险可能会有所升高。
二、后天性因素相关
（一）肺部基础疾病影响
慢性阻塞性肺疾病： 长期的慢性炎症会使支气管黏膜充血、水肿，腺体增生，分泌亢进，气道狭窄，肺泡持续受到炎症刺激，弹性减退，肺泡内压力升高，肺泡壁破裂融合，逐渐形成肺大泡。患者往往有长期吸烟史，每天吸烟超过20支，连续吸烟10年以上，患慢性阻塞性肺疾病进而发展为肺大泡的风险会明显增加。支气管哮喘： 哮喘发作时，气道痉挛、黏液分泌增多，反复的气道炎症会破坏肺泡壁结构，导致肺泡融合形成肺大泡。一般来说，哮喘病史超过15年，且控制不佳的患者，肺大泡的发生率会比普通人群高约20%。
（二）不良生活习惯作用
长期吸烟： 香烟中的尼古丁、焦油等有害物质会损伤气道上皮细胞，引起气道炎症，使肺部的防御功能下降，容易引发肺部疾病，进而促进肺大泡的形成。每天吸烟量越多，吸烟年限越长，患肺大泡的可能性就越大，比如每天吸烟30支以上，吸烟超过20年的人，肺大泡的患病率比不吸烟者高很多。反复肺部感染： 肺部反复受到细菌、病毒等感染，会导致肺部组织受损，炎症反应持续存在，不断破坏肺泡结构，增加肺大泡形成的几率。儿童时期反复发生肺炎，若没有得到良好的治疗，成年后患肺大泡的风险会比没有肺炎病史的人高约30%。