三叉神经疼痛的原因较多，其中约90%左右是由于三叉神经根部受到血管压迫引起的，常见的是小脑上动脉、小脑前下动脉等血管与三叉神经相互压迫。
血管压迫因素
血管解剖异常： 正常情况下，血管与三叉神经保持一定距离，但部分人存在血管发育异常，如血管迂曲、走行变异等，使得血管靠近三叉神经根部。例如，在一些患者中，小脑上动脉的分支可能异常贴近三叉神经，长期的血管搏动刺激会导致三叉神经脱髓鞘改变，从而引发疼痛。动脉粥样硬化影响： 随着年龄增长，动脉粥样硬化的发生率增加，血管壁弹性下降，更容易与三叉神经产生压迫。研究发现，50岁以上人群中因血管压迫导致三叉神经痛的比例相对更高。
神经病变因素
脱髓鞘改变： 三叉神经感觉根或半月节发生脱髓鞘后，相邻的轴突之间发生“短路”，轻微的触觉刺激就可通过“短路”传入中枢，而中枢的传出冲动也可通过“短路”成为传入冲动，如此叠加起来就引起了三叉神经分布区域的疼痛发作。这种脱髓鞘改变可能是由于炎症、外伤等多种因素导致。神经损伤后修复异常： 当三叉神经受到各种因素损伤后，在修复过程中可能出现异常，导致神经信号传递紊乱，进而引发疼痛。比如头部受到轻微外伤后，可能影响到三叉神经的正常功能，引发疼痛症状。
其他少见因素
肿瘤压迫： 颅内的一些肿瘤，如听神经瘤、脑膜瘤等，可能压迫三叉神经，从而引起三叉神经痛。不过这种情况相对较少见，约占所有三叉神经痛病因的1%左右。肿瘤压迫导致神经受压变形、传导异常，进而引发疼痛症状。颅骨病变： 某些颅骨的病变，如颅骨骨折、颅骨肿瘤等，也可能影响三叉神经，导致疼痛发生。例如颅骨骨折后，骨折碎片可能刺激三叉神经，引发相应区域的疼痛。