脊髓炎的病因较为复杂，多数是由自身免疫反应引起，比如感染后机体免疫系统错误地攻击脊髓组织。另外，遗传因素也可能在其中起到一定作用，有研究发现某些遗传基因缺陷可能增加患脊髓炎的风险。还有少数情况是由于脊髓受到外伤等物理因素影响而发病。
自身免疫因素导致
感染后的免疫反应：很多病毒感染后容易引发脊髓炎，像带状疱疹病毒、流感病毒等感染后，人体免疫系统会产生针对病毒的抗体，这些抗体有时会误将脊髓组织当作靶标进行攻击，从而导致脊髓炎症。例如，有调查显示约30% - 40%的急性脊髓炎患者在发病前1 - 4周有上呼吸道感染等前驱感染史。自身免疫性疾病关联：一些自身免疫性疾病患者发生脊髓炎的几率相对较高，比如系统性红斑狼疮患者，其自身免疫系统紊乱，更容易出现脊髓的免疫性炎症损伤。
遗传因素影响
特定基因变异：研究发现某些人类白细胞抗原（HLA）基因的变异与脊髓炎的易感性相关。例如HLA - DR2等基因变异的人群，相比其他人，患某些类型脊髓炎的风险会有所升高。不过具体的遗传模式比较复杂，不是单一基因决定，而是多基因与环境因素相互作用的结果。家族聚集性：在一些家族中，若有成员患有脊髓炎，其他家族成员患病的可能性比普通人群要高一些，但这并不是绝对的，只是存在一定的遗传倾向。
外伤等物理因素引发
脊髓直接损伤：当脊柱受到严重外伤，如车祸导致的脊柱骨折、脱位等情况时，脊髓可能会受到直接的压迫、挫伤等，进而引发脊髓炎症反应。例如，脊柱骨折脱位患者中约有10% - 15%会并发脊髓炎。医源性损伤：在一些脊柱手术过程中，如果操作不当，也可能对脊髓造成损伤，引发术后脊髓炎。不过随着手术技术的不断提高，这种医源性脊髓炎的发生率已经有所降低，但仍有一定发生概率。