抑郁症的发病是多种因素综合作用的结果。据研究，大约有多种因素参与其中。
遗传因素方面
家族遗传倾向： 如果家族中有抑郁症患者，那么亲属患抑郁症的风险会比普通人群高。有研究表明，抑郁症患者的一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）患抑郁症的概率比一般人群高10% - 30%。比如父母一方患有抑郁症，其子女患抑郁症的几率会比无家族史的孩子高一些。
生物学因素方面
神经递质失衡： 大脑中的神经递质如血清素、多巴胺等的失衡与抑郁症密切相关。血清素被称为“情绪稳定剂”，如果血清素水平过低，就容易出现抑郁情绪。例如，当大脑中血清素转运体功能出现异常时，会影响血清素的正常转运和调节，进而增加抑郁症的发病风险。大脑结构和功能异常： 一些研究发现，抑郁症患者的大脑某些区域，如海马体、前额叶皮层等存在结构和功能的改变。海马体与记忆和情绪调节有关，抑郁症患者的海马体可能会出现体积缩小等情况；前额叶皮层参与情绪、认知等多种功能，其活动异常也与抑郁症的发生相关。
心理社会因素方面
重大生活事件： 经历重大的负性生活事件，如亲人离世、失恋、失业、严重的自然灾害等，会大大增加患抑郁症的几率。比如，在经历配偶突然去世后的6个月内，个体患抑郁症的风险会显著升高，有研究显示约10% - 20%的人在这种情况下会出现抑郁症状。长期慢性压力： 长期处于慢性压力状态下，像长期高强度的工作压力、持续的家庭矛盾等，也容易引发抑郁症。例如，长期在高压下工作的人群，如IT行业长期加班的员工，患抑郁症的比例比正常工作压力人群要高。而且，一些性格因素也与之相关，比如性格内向、敏感、孤僻、情绪不稳定、过分追求完美等性格特点的人，相对更容易患上抑郁症。