肾性贫血最主要的原因是促红细胞生成素（EPO）缺乏。慢性肾脏病患者随着肾功能逐渐下降，肾脏产生EPO的能力会明显减退，据统计，约90%的肾性贫血患者存在EPO生成不足的情况。
促红细胞生成素缺乏相关
肾脏功能受损影响EPO生成： 肾脏是产生EPO的主要场所，当发生慢性肾脏病时，肾小球滤过率下降，肾脏间质细胞合成EPO的功能受到抑制，导致体内EPO水平显著降低。比如慢性肾衰竭患者，随着病情进展到晚期，EPO分泌不足的情况会愈发严重。EPO减少对造血的影响： EPO是刺激骨髓造血干细胞分化、增殖并向红细胞系分化的关键激素。EPO缺乏会使骨髓红细胞生成减少，从而引发贫血。
铁代谢异常方面
铁摄入不足或利用障碍： 肾性贫血患者常存在铁摄入不足的情况，同时，慢性肾脏病患者体内存在铁利用障碍。一方面，尿毒症毒素会影响肠道对铁的吸收；另一方面，炎症状态也会干扰铁在体内的正常代谢，导致铁不能有效被用于红细胞的合成。例如，部分肾性贫血患者即使补充铁剂，由于铁利用障碍，贫血改善效果也不明显。铁缺乏进一步加重贫血： 铁是合成血红蛋白的重要原料，铁代谢异常导致铁缺乏，使得血红蛋白合成减少，加重了贫血的程度。
红细胞寿命缩短因素
毒素影响红细胞： 慢性肾脏病患者体内会蓄积多种毒素，如尿素、肌酐等，这些毒素会损伤红细胞膜，导致红细胞脆性增加，容易破裂，缩短红细胞的寿命。研究发现，肾性贫血患者体内的毒性物质会使红细胞寿命比正常人缩短约1/3。炎症状态干扰红细胞： 慢性肾脏病常伴有炎症反应，炎症因子会影响红细胞的正常代谢和存活。炎症状态下，巨噬细胞会过度破坏红细胞，使得红细胞寿命缩短，进而加重贫血。