两脚指中间痒多数是由真菌感染引起的，也就是足癣，特别是红色毛癣菌等常见真菌容易导致这种情况。据统计，足癣在人群中的发病率较高，尤其在温暖潮湿的环境下更容易发生。
真菌感染导致的足癣
水疱鳞屑型： 常发生在足缘、足底部。起初为针尖大小的深在水疱，疱液清，可融合成大疱，干燥吸收后出现脱屑，伴有瘙痒。这种类型的足癣具有传染性，若搔抓可能会传染到身体其他部位，比如手部。浸渍糜烂型： 多发生在脚趾间，尤其是第3 - 4和4 - 5趾间。由于局部潮湿，皮肤浸渍发白，表面松软易剥脱，露出潮红糜烂面，有明显瘙痒，还可能伴有恶臭。长时间处于这种状态容易引发细菌感染，导致局部红肿、疼痛等症状加重。
多汗等因素诱发
多汗人群： 脚部容易出汗的人，比如每天活动量大、爱运动的人，脚部皮肤长时间处于潮湿环境，为真菌的生长繁殖提供了有利条件，增加了脚痒尤其是两脚指中间痒的发生几率。一般来说，每天活动量较大的人，脚部出汗量比普通人多3 - 5倍。不注意脚部卫生的人： 不经常洗脚、换袜子，或者鞋子不透气的人，脚部皮肤表面会堆积污垢、汗液等，为真菌滋生创造了环境。比如连续几天不换袜子，脚部环境就会变得很适合真菌生长，从而引发脚痒。
其他可能的原因
接触性皮炎： 如果接触了某些特殊的物质，像新换的劣质袜子材质、某些化学制剂等，也可能引起两脚指中间的过敏反应，出现瘙痒症状。但这种情况通常会有明确的接触史，比如更换袜子后很快出现症状。湿疹： 脚部的湿疹也可能表现为两脚指中间瘙痒，同时可能伴有红斑、丘疹、渗出等表现。湿疹的发生与过敏、遗传、环境等多种因素有关，而且容易反复发作。