嘴角长疱疹主要是由单纯疱疹病毒感染引起的，其中约 90%是由单纯疱疹病毒Ⅰ型（HSV - Ⅰ）导致的。一般来说，当人体抵抗力下降时，比如劳累、感冒等情况后，就容易引发嘴角长疱疹。
病毒感染因素
原发性感染： 初次感染单纯疱疹病毒Ⅰ型时，可能没有明显症状，也可能在接触病毒后1 - 2周内出现嘴角长疱疹的情况。儿童更容易发生原发性感染，感染后病毒会潜伏在神经节内。复发性感染： 当人体免疫力降低，如发热、过度疲劳、月经期等，潜伏在神经节内的病毒就会被激活，沿着神经纤维移动到嘴角皮肤黏膜交界处，引发疱疹复发，这种复发性的嘴角疱疹比较常见。
身体免疫力方面
长期熬夜： 长期熬夜会使身体的免疫系统功能紊乱，免疫力下降，从而增加嘴角长疱疹的风险。比如连续熬夜2 - 3天，就可能让身体抵御单纯疱疹病毒的能力减弱。营养不良： 当人体缺乏维生素B族等营养物质时，会影响皮肤黏膜的正常代谢，使皮肤的抵抗力降低，容易受到单纯疱疹病毒的侵袭，进而导致嘴角长疱疹。例如长期素食且不补充其他营养的人，就可能因营养不均衡而出现这种情况。
局部刺激因素
机械性刺激： 经常用手触摸嘴角、牙齿咬合不当等机械性刺激，容易损伤嘴角的皮肤黏膜，使单纯疱疹病毒更容易侵入并引发疱疹。比如牙齿咬合时经常摩擦到嘴角，就可能破坏局部皮肤屏障。紫外线照射： 长时间受到强烈紫外线照射，会损伤嘴角皮肤的细胞，降低皮肤的抵抗力，为单纯疱疹病毒感染创造条件。在夏季阳光强烈时，如果不注意嘴角皮肤的防晒，就容易出现嘴角长疱疹的现象。