两肺间质性改变的原因有多种。其中感染因素是常见原因之一，比如病毒感染，像流感病毒等引起的肺部感染，有研究显示约10%-20%的间质性肺炎与病毒感染相关；细菌感染也可能导致，如肺炎链球菌感染等。
自身免疫性疾病相关
结缔组织病相关： 系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病可累及肺部，引发两肺间质性改变。以系统性红斑狼疮为例，约25%的患者会出现肺部受累，其中间质性肺炎是较为常见的表现形式。干燥综合征相关： 干燥综合征患者也可能出现两肺间质性改变，这类患者体内存在自身抗体攻击肺部组织，导致间质出现炎症、纤维化等改变。
职业环境因素
粉尘暴露相关： 长期处于粉尘环境中易引发两肺间质性改变。比如长期接触石棉的工人，患石棉肺的风险较高，石棉纤维会刺激肺部间质，逐渐导致间质纤维化。化学物质暴露相关： 长期接触某些化学物质，如二氧化硅、煤尘等，也会对肺部间质造成损害。在煤矿行业，长期接触煤尘的工人，患煤工尘肺，其中就包含两肺间质性改变的情况。
药物因素
某些药物引发： 一些药物也可能导致两肺间质性改变。例如胺碘酮，长期服用胺碘酮的患者中，约5%-15%会出现肺部不良反应，其中包括间质性肺炎等间质性改变。还有博来霉素等化疗药物，在肿瘤患者化疗过程中，也有引发肺部间质性改变的可能。