心包积液最常见的原因是感染性因素，其中结核性心包炎引起的心包积液较为多见，在发展中国家，约有30%~50%的心包积液是由结核杆菌感染导致。
感染性因素相关情况
细菌感染： 如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等细菌引起的心包炎症，可引发心包积液。这些细菌侵入心包后，会导致心包出现炎性反应，使得液体渗出增多形成积液。病毒感染： 像柯萨奇病毒、埃可病毒、流感病毒等病毒感染，也常导致心包积液。病毒感染人体后，会引发机体的免疫反应，累及心包时就会引起心包积液。
非感染性因素相关情况
自身免疫性疾病： 例如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病。当自身免疫系统出现异常，攻击自身组织时，心包也会受到影响，引发炎症导致心包积液。以系统性红斑狼疮为例，约有10%~20%的患者会出现心包积液。肿瘤性因素： 原发性或转移性心包肿瘤都可能引起心包积液。原发性心包肿瘤相对少见，而转移性心包肿瘤较为多见，比如肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等转移至心包时，会影响心包的正常功能，导致液体异常积聚形成心包积液。
其他因素相关情况
心脏损伤或大血管破裂： 心脏手术、胸部外伤等导致心脏损伤或大血管破裂时，血液会进入心包腔，引起血性心包积液。另外，心肌梗死、主动脉夹层等疾病也可能导致心包积液。例如急性心肌梗死后，约有1%~2%的患者会出现心包积液。