抑郁症的病发原因较为复杂，目前认为多种因素共同作用导致。据研究，遗传因素是其中一个重要方面，大约30%~40%的抑郁症患者有家族遗传史，如果家族中有抑郁症患者，那么其亲属患抑郁症的风险比普通人群高2~10倍。
遗传因素方面
家族遗传倾向： 如果家族中一代或几代人有抑郁症病史，那么亲属患抑郁症的概率会增加。例如，父母一方患有抑郁症，子女患病风险比常人高2~3倍；父母双方都患病，子女患病风险则会更高。基因层面影响： 一些特定基因的突变或变异可能与抑郁症的易感性相关，这些基因会影响神经递质的代谢、神经内分泌系统的功能等，从而增加个体患抑郁症的可能性。
生物学因素方面
神经递质失衡： 大脑中的神经递质如血清素、多巴胺、去甲肾上腺素等失衡与抑郁症密切相关。比如血清素水平过低，会影响人的情绪调节、睡眠、食欲等，进而引发抑郁症状。研究发现，大约50%的抑郁症患者存在血清素转运体基因的多态性，导致血清素功能异常。神经内分泌系统异常： 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPA轴）功能失调是抑郁症常见的生物学改变。抑郁症患者常出现皮质醇分泌异常，长期处于高皮质醇水平会对大脑神经细胞产生损害，影响神经递质的平衡，诱发抑郁情绪和相关症状。
心理社会因素方面
重大生活事件： 经历重大的负性生活事件，如亲人离世、婚姻破裂、失业、严重的自然灾害等，会显著增加抑郁症的发病风险。有研究表明，经历严重生活事件后的3个月内，抑郁症的发生率比平时高出15倍左右。长期慢性压力： 长期处于慢性压力状态下，比如长期面临工作压力大、经济困难、人际关系紧张等情况，身体和心理会长期处于应激状态，导致神经内分泌紊乱和神经递质失衡，逐渐引发抑郁症。例如，长期高强度工作且得不到有效缓解的人群，患抑郁症的概率明显高于工作压力较小的人群。