渐冻症确切病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下几方面因素有关。目前认为约10%的渐冻症患者有家族遗传因素，这类患者往往存在超氧化物歧化酶1（SOD1）等基因的突变，导致基因异常，进而影响神经细胞功能，使得运动神经元逐渐受损。
遗传因素相关
家族遗传型渐冻症： 大约有5%-10%的渐冻症患者是家族遗传导致的。这类患者往往能发现特定的基因缺陷，比如超氧化物歧化酶1基因（SOD1）等发生突变，使得家族中有多人可能在不同年龄段出现渐冻症的症状，有家族遗传史的人群患病风险相对增高。
环境因素影响
重金属暴露： 长期处于重金属污染环境中，比如长期接触铅、汞等重金属，可能会增加患渐冻症的风险。有研究发现，长期在含有重金属污染的工作环境中工作的人群，神经细胞受到损害的概率可能会上升，进而影响运动神经元的正常功能。外伤因素： 头部或者脊髓的外伤也可能与渐冻症的发生存在一定关联。不过这种关联相对不是特别明确，但有部分患者在经历严重的头部或脊髓外伤后，后续逐渐出现了渐冻症类似的运动神经元受损表现，可能是外伤导致神经细胞的微环境发生改变，影响了运动神经元的正常代谢和功能。
神经毒性物质影响
谷氨酸兴奋毒性： 谷氨酸是一种神经递质，在正常情况下对神经细胞有一定作用，但如果谷氨酸过多，就会产生兴奋毒性，损伤神经细胞。在渐冻症患者体内，可能存在谷氨酸代谢相关的异常，导致运动神经元周围谷氨酸浓度过高，持续刺激运动神经元，最终使其受损死亡。氧化应激损伤： 人体正常代谢过程中会产生氧自由基，正常情况下抗氧化系统可以清除氧自由基，但如果抗氧化系统功能减弱，或者氧自由基产生过多，就会造成氧化应激损伤。渐冻症患者体内可能存在氧化应激相关的异常，使得运动神经元受到氧化应激的损伤，逐渐出现功能障碍，进而引发渐冻症的一系列症状。